王宇，吳洋，肖珉，趙聰，王顯

在過(guò)去20年中，隨著治療手段的不斷發(fā)展，極大改善了2型糖尿?。═2DM）患者的預(yù)后，但心血管疾?。–VD）仍是T2DM患者死亡的主要原因[1-3]。越來(lái)越多證據(jù)表明鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）能顯著降低主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)[4-11]，且SGLT2抑制劑還可以顯著降低心力衰竭（心衰，HF）住院和糖尿病腎病（DKD）進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。由此引發(fā)了針對(duì)T2DM患者治療策略的重大轉(zhuǎn)變，即由血糖控制到全面降低心血管（CV）風(fēng)險(xiǎn)。2020年8月，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）對(duì)《2018 ACC關(guān)于降低2型糖尿病以及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的新型療法專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《2018年指南》）[12]進(jìn)行更新，發(fā)布了《2020降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)新型療法的專家共識(shí)》[13]（以下簡(jiǎn)稱《2020年指南》），以指導(dǎo)T2DM患者使用新型藥物來(lái)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行介紹和解讀，為我國(guó)降低T2DM患者CV風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

《2020年指南》指出，降低T2DM患者CV風(fēng)險(xiǎn)需做到以下三點(diǎn)：①對(duì)患有或高危心血管疾病的患者進(jìn)行T2DM篩查；②積極控制心血管危險(xiǎn)因素；③將新型降糖劑與改善CV結(jié)果的證據(jù)結(jié)合到臨床實(shí)踐中。

1 T2DM篩查

2008～2009年的NCDR PINNACLE研究數(shù)據(jù)顯示[14]，美國(guó)就診于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。╅T診的患者中，僅13%進(jìn)行了T2DM篩查。雖然T2DM篩查的比例可能在該報(bào)告發(fā)表后的十年中有所改善，但對(duì)降低T2DM患者中的全面CV風(fēng)險(xiǎn)來(lái)說(shuō)，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

2 積極控制心血管危險(xiǎn)因素

積極控制心血管危險(xiǎn)因素可減少T2DM患者的遠(yuǎn)期不良事件，并提高遠(yuǎn)期存活率[15,16]，包括健康的飲食習(xí)慣、規(guī)律的體力活動(dòng)、減肥、戒煙、控制血壓、血脂及正確使用抗血小板藥物等。但僅極少一部分T2DM患者可達(dá)到上述要求。

3 新型降糖藥物的使用

3.1 SGLT2抑制劑與《2018年指南》相比，《2020年指南》增加了SGLT2抑制劑對(duì)HF的治療作用及對(duì)腎臟的保護(hù)作用。

3.1.1 SGLT2抑制劑的作用機(jī)制與《2018年指南》相比，《2020年指南》對(duì)SGLT2抑制劑的作用機(jī)制有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)[17]。SGLT2受體是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，位于近端腎小管，負(fù)責(zé)約90%的尿糖重吸收。SGLT2抑制劑通過(guò)抑制SGLT2，減少濾過(guò)葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖腎閾值，增加尿糖排泄，導(dǎo)致血糖降低，這種影響在高血糖情況下更為明顯。除了對(duì)血糖的影響外，SGLT2抑制劑還具有利尿和利鈉、減重和降低收縮壓的作用。且糖化血紅蛋白和血脂升高等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的改變似乎并不是SGLT2抑制劑具有心血管和腎臟獲益的關(guān)鍵因素[18,19]。其作用機(jī)制雖尚未完全闡明，但可能與通過(guò)利尿減少前負(fù)荷和后負(fù)荷，改變心肌代謝及預(yù)防心肌纖維化等有關(guān)[20]。

3.1.2 SGLT2抑制劑與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）EMPA-REG OUTCOME研究發(fā)現(xiàn)[21]，與安慰劑對(duì)比，恩格列凈可使心血管死亡率降低38%，全因死亡率下降32%。Canvas和Canvas-R研究評(píng)估了達(dá)格列凈對(duì)MACE的影響[22]，結(jié)果顯示達(dá)格列凈使心血管主要終點(diǎn)事件相對(duì)減少了14%。CREDENCE研究發(fā)現(xiàn)[11]，達(dá)格列凈使患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的復(fù)合MACE終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了20%。

3.1.3 SGLT2抑制劑與HFEMPA-REG研究[4]將因HF住院或心血管死亡事件作為次要終點(diǎn)，恩格列凈可將這一風(fēng)險(xiǎn)降低34%。在CANVAS研究中[22]，因HF住院人數(shù)減少了33%。在CREDENCE研究中[23]，服用卡格列凈的患者因HF住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了39%。心血管死亡事件或因HF住院是DECLARETIMI 58研究的雙重主要終點(diǎn)之一[24]，與安慰劑相比，達(dá)格列凈使該終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了17%，這一風(fēng)險(xiǎn)的降低是由于HF住院人數(shù)減少了27%。無(wú)論患者是否具有HF或ASCVD的病史，結(jié)果均一致。

SGLT2抑制劑不僅在預(yù)防HF方面效果顯著，且治療已確診的HF患者，無(wú)論其是否患有T2DM，效果也非常明顯。DAPA-HF發(fā)現(xiàn)[25]，達(dá)格列凈可顯著降低心血管病死亡或HF惡化的風(fēng)險(xiǎn)，并改善了射血分?jǐn)?shù)下降（HFrEF）患者的HF相關(guān)癥狀。值得注意的是，這項(xiàng)試驗(yàn)中，超過(guò)一半患者無(wú)T2DM，且在有無(wú)T2DM的患者亞組分析中，達(dá)格列凈的治療益處并無(wú)差異，說(shuō)明達(dá)格列凈改善HF的作用是獨(dú)立于T2DM的。

3.1.4 SGLT2抑制劑的腎臟獲益研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈都顯示出對(duì)T2DM患者腎功能良好的保護(hù)作用。CREDENCE[11]發(fā)現(xiàn)卡格列凈可使患者在終末期腎病的主要復(fù)合終點(diǎn)、血肌酐增加1倍或腎臟或心血管死亡方面的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了30%。CANVAS、DECLARE-TIMI和EMPA REG OUTCOME研究也得到了相同的結(jié)果[4,8,9,11,23]。SGLT2抑制劑對(duì)腎功能的保護(hù)機(jī)制可能包括腎小球反饋、降低腎小球高血壓、抑制超濾損傷及對(duì)鈉-氫交換的影響。

3.1.5 不良反應(yīng)SGLT2抑制劑的不良反應(yīng)包括生殖器真菌感染、尿路感染、血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒、下肢潰瘍與軟組織感染等。

3.2 GLP-1RAs與2018年指南相比，2020年指南增加了GLP-1RAs對(duì)腎臟的保護(hù)及減重作用。

3.2.1 GLP-1RAs的作用機(jī)制GLP-1RAs通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌來(lái)降低血糖，并延緩胃排空導(dǎo)致飽腹感[26]。GLP-1RAs具有減輕體重、降血壓、降血脂、抗炎等作用。

3.2.2 GLP-1RAs的心血管獲益LEADER研究發(fā)現(xiàn)[6]，利拉魯肽可以將非致命性卒中，非致死性心肌梗死和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)降低13%，全因死亡率降低15%。SUSTAIN-6研究[7]選取與LEADER研究相同的復(fù)合終點(diǎn)事件，發(fā)現(xiàn)索馬魯肽可將復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)降低26%，而全因死亡率、心血管事件死亡率及HF住院率并無(wú)下降。REWIND研究[10]納入了9901例患者，其中多數(shù)之前無(wú)ASCVD事件，結(jié)果顯示度拉魯肽可將復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)降低12%。在患有和不患有ASCVD的亞組分析中，其治療益處并無(wú)差異。

3.2.3 GLP-1RAs的腎臟獲益一項(xiàng)對(duì)ELIXA、EXSCEL、LEADER和SUTENT-6的薈萃分析顯示[27]，GLP-1RAs可產(chǎn)生大量白蛋白尿、血清肌酐增加1倍或eGFR下降40%、發(fā)展為終末期腎病或死于腎臟疾病的綜合腎臟結(jié)局降低17%，可能與蛋白尿的減少有關(guān)，但eGFR沒(méi)有明顯改善。FLOW研究[28]將觀察索馬魯肽和安慰劑對(duì)T2DM和慢性腎臟疾病患者持續(xù)eGFR下降50%、終末期腎臟疾病、腎臟死亡或死于心血管疾病的綜合腎臟結(jié)局的影響。

3.2.4 GLP-1RAs和體重GLP-1RAs可使體重下降，體重下降幅度從2%～4%不等[29]。與安慰劑相比，利拉魯肽使低血糖事件的發(fā)生率降低20%，嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率降低31%[6]。GLP-1RAs還可以適度降低血壓。

3.2.5 不良反應(yīng)GLP-1RAs的不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、乏力或頭暈；與胰島素、磺脲類藥物或格列奈類藥物一起服用時(shí)的低血糖；注射部位的局部反應(yīng)等。

3.3 關(guān)于最佳治療和個(gè)體化治療的建議

3.3.1 T2DM患者啟動(dòng)SGLT2抑制劑或GLP-1RAs治療的時(shí)機(jī)《2020年指南》指出以下幾種情況可以啟動(dòng)SGLT2抑制劑或GLP-1RAs治療：①T2DM合并ASCVD患者（SGLT2抑制劑或GLP-1RAs）；②T2DM患者臨床診斷為ASCVD（SGLT2抑制劑或GLP-1RAs）、DKD和/或HF（SGLT2抑制劑），而藥物治療方案中不包含SGLT2抑制劑或GLP-1RAs；③因ASCVD（SGLT2抑制劑或GLP-1RAs）或HF（SGLT2抑制劑）事件再次入院的患者；④T2DM合并DKD患者；⑤具有ASCVD或HF高危風(fēng)險(xiǎn)的患者。

在開(kāi)始啟動(dòng)SGLT2抑制劑或GLP-1RAs治療前，需臨床醫(yī)生與患者進(jìn)行溝通，很多情況都會(huì)影響治療方案的選擇。如藥物的不良反應(yīng)，SGLT2抑制劑在高血糖的情況下增加生殖器真菌感染、多尿和潛在容量耗竭的風(fēng)險(xiǎn)，以及可能增加的罕見(jiàn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1RAs會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性惡心和嘔吐，特別是在開(kāi)始治療或增加劑量時(shí)。

如患者腎功能受損，將使用或加量血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB），則在啟動(dòng)SGLT2抑制劑時(shí)應(yīng)慎重決策。給藥途徑的不同（口服SGLT2抑制劑，皮下或口服GLP-1RAs）可能會(huì)影響患者和臨床醫(yī)生的決策。建議在那些有周圍動(dòng)脈疾病、嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變、下肢糖尿病潰瘍或軟組織感染病史的患者開(kāi)始使用SGLT2抑制劑時(shí)要謹(jǐn)慎，以免增加截肢的風(fēng)險(xiǎn)。此外，GLP-1RA在活動(dòng)性膽囊疾病或有胰腺炎病史的患者中的使用還沒(méi)有研究，建議在這些患者群體中使用GLP-1RA時(shí)要謹(jǐn)慎。

3.3.2 患者在開(kāi)始使用SGLT2抑制劑或GLP-1RA之前是否需要服用二甲雙胍？糖化血紅蛋白控制良好的患者是否可以使用SGLT2抑制劑和/或GLP-1RA進(jìn)行心血管保護(hù)？

盡管許多證明SGLT2抑制劑和GLP-1RA具有CV受益的關(guān)鍵試驗(yàn)納入了很大一部分在基線時(shí)就已經(jīng)接受二甲雙胍治療的患者（約75%），只有少數(shù)的患者沒(méi)有接受二甲雙胍治療。但應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)是SGLT2抑制劑和GLP-1RA的心臟保護(hù)作用，而不是它們的降糖作用，且無(wú)證據(jù)表明心臟保護(hù)作用會(huì)因患者是否在基線時(shí)服用二甲雙胍而有所不同。且在DAPA-HF試驗(yàn)中，大多數(shù)患者并沒(méi)有T2DM，也沒(méi)有接受基線的降糖治療，但仍獲得了相同的心血管獲益。最新的ESC/EASD指南建議正在接受CV治療和已經(jīng)確診為CV疾病或具有高危CV風(fēng)險(xiǎn)的新診斷的T2DM患者中，在二甲雙胍前先使用SGLT2抑制劑或GLP-1RA[30]。

因此，關(guān)于使用SGLT2抑制劑（用于降低心血管或腎臟風(fēng)險(xiǎn)）或GLP-1RA（用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)）的決定不應(yīng)取決于HbA1c水平。

3.3.3 SGLT2抑制劑和GLP-1RA應(yīng)該聯(lián)合使用嗎？目前為止，還沒(méi)有試驗(yàn)研究同時(shí)使用SGLT2抑制劑和GLP-1RA對(duì)心血管結(jié)局的影響，并顯示出有心血管獲益。

DURATION-8研究[31]將患者隨機(jī)分為三組：艾塞那肽和達(dá)格列凈聯(lián)合治療組、艾塞那肽+安慰劑組、達(dá)格列凈+安慰劑組。數(shù)據(jù)顯示艾塞那肽和達(dá)格列凈聯(lián)合治療的患者，血壓和體重的降幅比單獨(dú)使用任何一種藥物的患者都要大。聯(lián)合使用SGLT2抑制劑和GLP-1RA進(jìn)行血糖管理也符合當(dāng)前的T2DM管理指南。在一系列隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，已經(jīng)接受了SGLT2抑制劑治療的患者中，加用GLP-1RA顯示出比安慰劑更有效的附加降糖效果。因此，在符合臨床適應(yīng)癥的情況下，同時(shí)使用SGLT2抑制劑和GLP-1RA似乎是合理的，同時(shí)顯示出心血管益處，即使這種聯(lián)合治療尚未被研究用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 啟動(dòng)SGLT2抑制劑治療時(shí)需要注意什么？

3.4.1 低血糖如果在啟動(dòng)SGLT2抑制劑治療前，患者的HbA1c控制良好或已知有頻繁低血糖事件的病史，需停用磺脲類藥物，并在開(kāi)始治療時(shí)考慮減少每日胰島素的總劑量。但為避免導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒，最初每日胰島素總量減少不應(yīng)＞20%。

3.4.2 真菌感染開(kāi)始使用SGLT2抑制劑的患者應(yīng)該被告知生殖器真菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生需要就生殖器真菌感染的可能性和生殖器衛(wèi)生的重要性對(duì)患者進(jìn)行教育，如果仔細(xì)注意會(huì)的個(gè)人衛(wèi)生，這種風(fēng)險(xiǎn)可以降低。

3.4.3 低血容量SGLT2抑制劑有利尿作用，當(dāng)SGLT2抑制劑與袢利尿劑一起使用時(shí)，可能會(huì)觀察到疊加的利鈉作用[32]。如果患者有脫水癥狀，如頭暈、虛弱、體位性低血壓，可能需要減少利尿劑的劑量。

3.4.4 糖尿病酮癥酸中毒服用SGLT2抑制劑的患者可以在沒(méi)有明顯高血糖的情況下發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，被稱為“正常血糖糖尿病酮癥酸中毒”，這種風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，特別是在那些不需要胰島素治療的患者中。臨床醫(yī)生需要指導(dǎo)患者正確識(shí)別糖尿病酮癥酸中毒的癥狀或體征，如呼吸困難、惡心、嘔吐和腹痛，應(yīng)立即停用SGLT2抑制劑，并立即就醫(yī)。

3.4.5 監(jiān)測(cè)血糖臨床醫(yī)生需要指導(dǎo)患者在治療的前4周在家中密切地監(jiān)測(cè)血糖，特別是正在使用胰島素、磺脲類和/或格列奈類藥物的患者。根據(jù)臨床需要，可考慮停用磺脲類和/或格列奈類藥物。對(duì)于使用胰島素的患者，可考慮適度減少每日胰島素總劑量（最多減少20%）。

3.5 啟動(dòng)GLP-1RA治療時(shí)需要注意什么？

3.5.1 低血糖使用GLP1-RA減少低血糖事件的策略與使用SGLT2抑制劑相同。若患者的HbA1c控制良好或已知有頻繁低血糖事件的病史，需停用磺脲類或格列奈類藥物，并在減少每日胰島素的總劑量，每日胰島素總量減少不應(yīng)＞20%。

3.5.2 監(jiān)測(cè)血糖指導(dǎo)患者在治療的前4周在家中更密切地監(jiān)測(cè)血糖。根據(jù)需要可停用磺脲類和/或格列奈類藥物的患者。對(duì)于使用胰島素的患者，可以考慮適度減少每日胰島素總劑量（最多減少20%）。

3.5.3 副作用臨床醫(yī)生應(yīng)告知開(kāi)始GLP-1RA治療的患者，一過(guò)性惡心是一種相對(duì)常見(jiàn)的副作用。為了減輕惡心，從最低劑量開(kāi)始。在患者可耐受的情況下，逐漸增加至CV結(jié)果試驗(yàn)中建議的目標(biāo)劑量。

3.5.4 定期進(jìn)行眼科檢查服用GLP-1RA會(huì)增加糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，主要是在有增殖性視網(wǎng)膜病變病史的患者中[32]。因此，指南建議如果患者在過(guò)去12月內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行眼科檢查的話，在開(kāi)始治療前應(yīng)接受適當(dāng)?shù)?、指南推薦的眼科檢查。

3.5.5 其他糖尿病胃輕癱患者或活動(dòng)性膽囊疾病患者應(yīng)避免服用；GLP-1RA不應(yīng)該與DPP4抑制劑一起使用，因?yàn)樗鼈兌际峭ㄟ^(guò)GLP-1信號(hào)起作用的，且還沒(méi)有研究過(guò)一起使用。

3.6 尚未解決的問(wèn)題

（1）同時(shí)使用這兩類藥物的好處和風(fēng)險(xiǎn)是什么？雖然目前的指南確實(shí)建議某些患者可以使用這兩類藥物，但聯(lián)合治療是否能進(jìn)一步改善預(yù)后尚不清楚。

（2）SGLT2抑制劑或GLP-1RA可否作為T2DM和ASCVD患者的初始治療選擇？

（3）這些藥物對(duì)沒(méi)有DKD或ASCVD但有高危風(fēng)險(xiǎn)的患者有什么作用？

（4）如何從一系列新療法中選取一種最優(yōu)的治療方案？包括二十碳五烯酸乙酯、PCSK9抑制劑、抗血小板和抗血栓藥物、抗炎治療等。

4 討論

此前，由于降糖藥物并未顯示出明顯的心血管獲益，心血管專家只專注于糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)因素管理，而并未對(duì)T2DM患者的降糖方案進(jìn)行優(yōu)化?，F(xiàn)今這一情況正在改變。SGLT2抑制劑和GLP-1RAs的出現(xiàn)首次表明，針對(duì)降糖而開(kāi)發(fā)的特異性治療可直接改善CV預(yù)后。《2020年指南》為心血管專家提供了SGLT2抑制劑和GLP-1RAs的實(shí)用指南，明確了降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)。心血管專家現(xiàn)在需將這些藥物納入T2DM患者的管理中，如使用合理，SGLT2抑制劑和GLP-1RAs將顯著降低這些患者的心血管發(fā)病率和死亡率。與此同時(shí)，更多其他的CV結(jié)果試驗(yàn)正在進(jìn)行中。相信隨著新證據(jù)的出現(xiàn)，現(xiàn)如今提出的建議將會(huì)發(fā)生改變，但改善T2DM和ASCVD患者的CV結(jié)果的總體目標(biāo)將仍是一致的。