趙萍 李萌玫

266042 青島市中心醫(yī)院急診科

《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》指出，我國(guó)冠心病的死亡率呈上升趨勢(shì)[1]。冠心病的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化顯著相關(guān)，而炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用。急性冠狀動(dòng)脈綜合征，尤其是心肌梗死的發(fā)生與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，炎癥可加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定并增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。這些為抗炎藥在冠心病治療中的使用提供了理論依據(jù)。秋水仙堿是一種治療痛風(fēng)的古老藥物，最新研究發(fā)現(xiàn)它對(duì)冠心病有一定的治療作用。其具有獨(dú)特的抗炎機(jī)制，能夠作用于白細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞，通過(guò)結(jié)合微管蛋白來(lái)阻斷微管的聚合，同時(shí)可抑制NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥小體。因此，秋水仙堿可應(yīng)用于冠心病的防治。

1 秋水仙堿在冠心病防治中作用的病理生理機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿可結(jié)合可溶性的微管蛋白，而后者是微管的基本單位。微管是組成細(xì)胞骨架的一部分，其正常運(yùn)動(dòng)形態(tài)對(duì)維持細(xì)胞形狀、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸、細(xì)胞因子和趨化因子分泌、細(xì)胞遷移、離子通道和細(xì)胞分裂的調(diào)節(jié)至關(guān)重要[2]。秋水仙堿可抑制微管生長(zhǎng)，在較高濃度下促進(jìn)微管解聚，從而阻斷免疫細(xì)胞的激活并減輕炎癥反應(yīng)。同時(shí)，秋水仙堿在中性粒細(xì)胞中蓄積，干擾中性粒細(xì)胞粘附、動(dòng)員和補(bǔ)充，并抑制中性粒細(xì)胞的趨化和超氧化物的產(chǎn)生[3]，從而顯著改善血流介導(dǎo)的血管舒張[4]。秋水仙堿還可在血小板活化過(guò)程中阻斷廣泛微管重組來(lái)抑制血小板活化和聚集[5-6]，從而阻斷白細(xì)胞與血小板的相互作用[6]，降低內(nèi)皮細(xì)胞選擇素的表達(dá)，阻斷NLRP3炎癥小體的裝配，同時(shí)減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，其中最顯著的是白細(xì)胞介素1β，還包括腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6等[7]，這導(dǎo)致血小板形態(tài)變化、顆粒含量分泌增加、表面分子暴露，并促進(jìn)血小板釋放促凝細(xì)胞外囊泡[8]?；谝陨蠙C(jī)制，秋水仙堿可降低炎癥細(xì)胞因子和血清炎癥標(biāo)志物水平。Nidorf等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在64例穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病且基線高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)升高的患者中，秋水仙堿降低了hs-CRP水平，相對(duì)于阿司匹林和大劑量阿托伐他汀，該作用是獨(dú)立的。同樣的，F(xiàn)iolet等[10]對(duì)138例患有慢性冠狀動(dòng)脈疾病且hs-CRP升高持續(xù)≥2 mg/L的患者，在基線和給予秋水仙堿0.5 mg/d 30 d后分別測(cè)量了炎癥標(biāo)志物、血脂、血液學(xué)參數(shù)和腎功能。結(jié)果顯示，hs-CRP和白細(xì)胞介素6水平均較基線下降；血脂未觀察到相關(guān)變化；白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)均減少，較基線中位數(shù)變化分別為-7%和-4%；估測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率較基線平均變化為-2%。因此，在慢性冠狀動(dòng)脈疾病合并hs-CRP升高的患者中，服用0.5 mg/d的秋水仙堿1個(gè)月與炎癥標(biāo)志物水平降低有關(guān)。在另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿可降低多種炎癥分子的濃度，除C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6外，還可降低抵抗素的水平。該研究顯示，秋水仙堿顯著改變了 34個(gè)分子的水平，但血管相關(guān)蛋白(如氧化低密度脂蛋白受體、磷酸二酯酶5A)除外。相反的是，相對(duì)于安慰劑，秋水仙堿顯著增加了8種分子的濃度，包括與代謝和抗血栓形成相關(guān)的分泌因子[11]。對(duì)高脂血癥大鼠模型的研究則表明，秋水仙堿與阿托伐他汀有協(xié)同作用，體現(xiàn)在促進(jìn)一氧化氮和減少脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的產(chǎn)生方面；研究還表明，秋水仙堿誘導(dǎo)的C反應(yīng)蛋白降低和一氧化氮增加與降脂作用無(wú)關(guān)[12]。

此外，秋水仙堿還可通過(guò)刺激M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，并抑制平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的增殖和活性，來(lái)促進(jìn)炎癥斑塊的消退和愈合[13]?；谝陨献饔?，秋水仙堿對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有重構(gòu)作用。最近一項(xiàng)觀察性研究顯示，與對(duì)照組相比，在最佳藥物治療方案的基礎(chǔ)上接受秋水仙堿作為二級(jí)預(yù)防治療的患者h(yuǎn)s-CRP和低衰減斑塊體積(low-attenuation plaque volume，LAPV)顯著下降，后者是冠狀動(dòng)脈CT血管造影下斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志，也是不良心血管事件的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)；而兩組的低密度脂蛋白膽固醇減少量相當(dāng)，支持了秋水仙堿改善斑塊形態(tài)不依賴于低密度脂蛋白的假設(shè)[14]。此外，秋水仙堿可能在預(yù)防心肌梗死后的心肌不良重構(gòu)方面具有潛在作用。Akodad等[15]在心肌缺血/再灌注小鼠模型中給予秋水仙堿0.1 mg·kg-1·d-1，4周后觀察到梗死面積和纖維化面積顯著減少，同時(shí)小鼠的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)得到改善；而在心肌梗死小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。

由此可見，秋水仙堿可顯著影響與先天性免疫系統(tǒng)、內(nèi)皮功能和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的蛋白質(zhì)濃度、血清炎癥因子，揭示其對(duì)心臟代謝作用影響的新機(jī)制，為冠心病的防治提供了新思路。

2 秋水仙堿對(duì)急性心肌梗死的治療作用

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征尤其是急性心肌梗死有治療價(jià)值。Fujisue等[16]在急性心肌梗死大鼠發(fā)病1 h至7 d內(nèi)給予0.1 mg·kg-1·d-1的秋水仙堿口服，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿明顯提高了大鼠的生存率、左室射血分?jǐn)?shù)，降低了心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生率，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)秋水仙堿抑制了心肌梗死后24 h中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)及NLRP3炎癥小體的mRNA表達(dá)，從而得出秋水仙堿可改善心肌梗死大鼠的心功能、降低心力衰竭發(fā)生率和改善近期預(yù)后的結(jié)論。Tardif等[17]給予急性心肌梗死30 d內(nèi)的患者0.5 mg/d秋水仙堿口服，平均隨訪22.6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比秋水仙堿可顯著降低缺血性心血管事件的發(fā)生率。然而，秋水仙堿對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的作用仍存爭(zhēng)議。COPS研究[18]共納入795例患者，平均年齡(59.8±10.3)歲，21%為女性，其中秋水仙堿組396例，安慰劑組399例。在12個(gè)月的隨訪中，秋水仙堿組和安慰劑組分別發(fā)生了24起和38起事件。秋水仙堿組的總死亡率較高(8比1，P=0.017)，尤其是非心血管死亡(5比0，P=0.024)。報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有差異(秋水仙堿23.0%與安慰劑24.3%)，主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀(秋水仙堿23.0%與安慰劑20.8%)。由此得出，在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上添加秋水仙堿對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)病后12個(gè)月內(nèi)的心血管結(jié)局無(wú)顯著影響，但與較高的死亡率相關(guān)。同樣，COLIN研究[19]在ST段抬高型心肌梗死患者中未發(fā)現(xiàn)秋水仙堿有療效。然而，一項(xiàng)最新的薈萃分析顯示，在心血管事件的二級(jí)預(yù)防中，低劑量秋水仙堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案可降低大部分心血管事件的發(fā)生率，但對(duì)心血管不良事件的死亡率無(wú)影響[20]。同樣，另一項(xiàng)研究通過(guò)核醫(yī)學(xué)顯像發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死近期服用秋水仙堿可降低心肌梗死后炎癥反應(yīng)、心室重構(gòu)和心力衰竭發(fā)生率[21]。以上研究包括薈萃分析的大部分結(jié)果均支持秋水仙堿的療效，因此我們認(rèn)為秋水仙堿對(duì)心肌梗死有一定的治療意義，但仍需開展深入的、廣泛的研究來(lái)確認(rèn)秋水仙堿的療效。

3 秋水仙堿對(duì)慢性冠狀動(dòng)脈疾病的治療作用

研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的秋水仙堿對(duì)慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者也有一定治療意義。最新的LoDoCo2研究[22]是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，給予慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者每天0.5 mg秋水仙堿或安慰劑。統(tǒng)計(jì)主要終點(diǎn)事件為心血管死亡、自發(fā)性(非程序性)心肌梗死、缺血性卒中或缺血驅(qū)動(dòng)的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)，關(guān)鍵次要終點(diǎn)事件為心血管死亡、自發(fā)性心肌梗死或缺血性卒中的復(fù)合終點(diǎn)。共有5 522例患者參與研究，秋水仙堿組2 762例，安慰劑組2 760例，中位隨訪時(shí)間28.6個(gè)月。秋水仙堿組187例(6.8%)患者和安慰劑組264例(9.6%)患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件(P<0.001)；另分別有115例(4.2%)患者和157例(5.7%)患者發(fā)生了關(guān)鍵次要終點(diǎn)事件(P=0.007)；同時(shí)，秋水仙堿組的自發(fā)性心肌梗死或缺血導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建(復(fù)合終點(diǎn))、心血管死亡或自發(fā)性心肌梗死(復(fù)合終點(diǎn))、缺血驅(qū)動(dòng)的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建和自發(fā)性心肌梗死的發(fā)生率也顯著低于安慰劑組，而秋水仙堿組的非心血管原因死亡發(fā)生率高于安慰劑組。因此，在慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者中，每天服用0.5 mg秋水仙堿的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于接受安慰劑的患者。另有一項(xiàng)薈萃分析顯示，在慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者中，秋水仙堿降低了49%的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.51，95%CI：0.32～0.81，P=0.005)；該研究共匯集了10項(xiàng)研究，從中去除“秋水仙堿-PCI”研究后，秋水仙堿對(duì)心血管事件的有利影響沒有改變(HR=0.51，95%CI：0.25～1.03，P=0.061)；與安慰劑相比，秋水仙堿治療可使慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低近一半[23]。由于相關(guān)研究較少，并且隨訪的時(shí)間比較短，秋水仙堿對(duì)慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者的作用仍有待于進(jìn)一步的研究。

4 秋水仙堿的使用安全性

由于秋水仙堿的治療劑量和中毒劑量接近，長(zhǎng)期使用秋水仙堿易發(fā)生中毒。最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿會(huì)增加腹瀉和胃腸道不良事件的發(fā)生率，但不會(huì)增加肝臟、感覺、肌肉、感染或血液系統(tǒng)不良事件或死亡的發(fā)生率。分析顯示，秋水仙堿組17.9%的患者和安慰劑組13.1%的患者出現(xiàn)腹瀉(P=0.35)，另分別有0.6%和0.4%的患者發(fā)生了血液學(xué)不良事件，1.9%和1.1%的患者發(fā)生了肝臟不良事件[24]。由此，長(zhǎng)期使用低劑量秋水仙堿似乎是安全的。同樣的，根據(jù)LoDoCo2研究[22]結(jié)果，秋水仙堿可安全地應(yīng)用于臨床。盡管如此，仍有秋水仙堿中毒的報(bào)道。其表現(xiàn)可分為三個(gè)階段，第一、胃腸期：攝入后0～24 h；第二、多器官衰竭階段：攝入后1～7 d；第三、恢復(fù)階段：攝入后7～21 d[25]，表明秋水仙堿中毒的表現(xiàn)存在多樣性。雖然部分試驗(yàn)及研究顯示秋水仙堿可安全應(yīng)用，但這些僅對(duì)患者進(jìn)行了短期隨訪，其安全性還需要更多時(shí)間來(lái)證實(shí)。對(duì)于秋水仙堿慢性中毒患者，何時(shí)重新使用秋水仙堿也是個(gè)問(wèn)題。

5 秋水仙堿的應(yīng)用前景

目前，秋水仙堿在冠心病一級(jí)預(yù)防中的作用已成為研究熱點(diǎn)。一項(xiàng)最新的回顧性研究[26]跟蹤了弗吉尼亞州紐約港醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中診斷為痛風(fēng)時(shí)沒有冠心病的男性患者，通過(guò)逆概率加權(quán)法(inverse probability weighing，IPW)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型確定秋水仙堿的使用與冠心病發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)(定義為負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性或血管造影時(shí)冠狀動(dòng)脈缺血或阻塞)。在178 877例患者中，1 638例符合痛風(fēng)標(biāo)準(zhǔn)，其中722例在開始治療時(shí)沒有已知的冠心病(446例秋水仙堿使用者和276例未使用者)，中位隨訪時(shí)間為96個(gè)月(57～117個(gè)月)。觀察到秋水仙堿的使用與冠心病發(fā)病率降低之間存在關(guān)聯(lián)的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(IPWHR=0.49，95%CI：0.23～1.05)。在沒有慢性腎病的患者中，秋水仙堿的使用與較低的冠心病發(fā)生率相關(guān)(相互作用P=0.005，IPWHR=0.31，95%CI：0.14～0.70)。秋水仙堿與較低的冠心病和心肌梗死復(fù)合發(fā)生率相關(guān)(IPWHR=0.37，95%CI：0.16～0.83)。因此，在沒有已知冠心病的痛風(fēng)男性患者中，使用秋水仙堿有使冠心病發(fā)生率降低的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。秋水仙堿在腎功能正常的男性痛風(fēng)患者中可能對(duì)冠心病有一級(jí)預(yù)防作用，但需要更大規(guī)模的研究明確其益處。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Let-7f可能通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)過(guò)程，提示let-7f可能成為動(dòng)脈粥樣硬化早期預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)[27]，而秋水仙堿對(duì)Let-7f是否有靶向抑制作用仍有待于研究。

6 小結(jié)

秋水仙堿對(duì)于急性、慢性冠狀動(dòng)脈疾病均有療效，其作用機(jī)制主要為抗炎作用，并對(duì)血清炎癥標(biāo)志物水平有一定的影響。但秋水仙堿的服用劑量及長(zhǎng)期使用的安全性仍有待進(jìn)一步研究。秋水仙堿對(duì)冠心病的一級(jí)預(yù)防作用也需要深入研究。

利益沖突：無(wú)