徐碧荷 李錕 楊靖 劉元偉 佘飛 何榕 張萍

102218 清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院心內(nèi)科，清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

先天性長QT綜合征(long QT syndrome，LQTS)是一種極為少見的遺傳性的心肌細胞離子通道病，是指心電圖上QT間期延長，T波異常，易引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速(Torsades de pointes，Tdp)，進一步產(chǎn)生心室顫動等惡性心律失常介導(dǎo)的暈厥甚至心原性猝死的一組綜合征[1]。根據(jù)病因不同可分類為先天性和獲得性。在美國先天性 LQTS 的患病率約1∶2 000[2]，女性患者稍多于男性，約1∶1.6～2.0[3]。LQTS的發(fā)病機制是由于基因突變導(dǎo)致的參與動作電位的離子通道功能障礙。LQTS 患者基因突變可能導(dǎo)致離子通道功能的增加或減少，擾亂了正常的離子平衡，導(dǎo)致心臟病理性電活動[4]。目前已經(jīng)確定了16個LQTS相關(guān)基因[5]。其中LQT1、LQT2和LQT3是最常見的亞型，分別由于KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因突變引起。目前臨床主要通過心電圖特征、臨床發(fā)作特點，并結(jié)合基因檢測結(jié)果進行診斷及亞型確立，心電圖更是作為危險分層及療效評估的重要部分，不同亞型的心電圖特點是早期識別及評估的重要手段。本研究通過全面比較國人不同LQTS亞型的臨床心電圖特點，有助于對其進行早期識別和診斷。

1 對象和方法

1.1 研究對象

從2006年1月至2018年4月北京大學(xué)人民醫(yī)院及北京清華長庚醫(yī)院住院與門診病例中篩選并納入LQTS患者。共選取87例基因檢測陽性LQTS患者，其中男性33例，平均年齡29歲。入選標準根據(jù)2015年ESC發(fā)布的室性心律失常和猝死預(yù)防指南[6]，采用LQTS的診斷標準包括：(1)12導(dǎo)聯(lián)ECG證實患者QTc≥480 ms，或者LQTS風(fēng)險評分(Schwartz標準[7])≥3分；(2)無論QTc多長只要發(fā)現(xiàn)明確的LQTS相關(guān)致病基因突變；(3)多次12導(dǎo)聯(lián)ECG證實QTc≥500 ms，同時除外其他導(dǎo)致ECG上QT間期延長的因素；(4)排除繼發(fā)因素，多次重復(fù)12導(dǎo)聯(lián)ECG提示QTc≥460 ms，并伴有無法解釋的暈厥。所有納入研究患者均根據(jù)以上診斷標準篩選入組，并完成基因檢測。此外，需排除電解質(zhì)紊亂、服用藥物等原因引起的繼發(fā)性LQTS患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2 方法

1.2.1 病史 采集患者現(xiàn)病史、既往史、家族史，所有患者進行電話隨訪。

1.2.2 心電圖(ECG)及研究參數(shù) 所有研究對象現(xiàn)在安靜狀態(tài)下休息5～10 min，然后進行12導(dǎo)聯(lián)ECG描記，走紙速度設(shè)置為25 mm/s，電壓設(shè)置為10 mm/mV。研究參數(shù)包括：(1)心率(heart rate，HR)：首先測量R-R間期，然后由60/R-R 間期可得。(2)QT間期：為QRS波的起點到T波的終點間的時限，測量R-R間期定的3個連續(xù)心搏并取平均值。T波終點定義為T波下降支和等電位線的交點或者T波的下降支最大切線和等電位線的交點，T波負向時為T波上升支最大切線和等電位線的交點。在心率較快時，T波與下一個心搏周期的P波多難以準確區(qū)分，多采取后一種測量方法。若存在明顯T波切跡或為雙峰T波時，取后一個T波的終點，但不包括U波。(3)QTc間期：采用Bazett公式測算獲得，以調(diào)整心率對QT間期的影響。(4)QT波峰間期(QTa)：為QRS波起點至T波頂點的間期，T波頂點為 T波振幅最高點，雙峰T波時取最高峰。(5)QT間期離散度(QTd)：對12導(dǎo)聯(lián)ECG中基線穩(wěn)定，同時QRS波的起點及T波的終點確定的至少7個導(dǎo)聯(lián)(其中胸前導(dǎo)聯(lián)不少于3個)進行測量，得到的QTmax減去QTmin的差值。(6)T波時限：T波起點至T波終點的距離，T波終點定義為T波起始與等電位線的交點或T波最大上升支切線與等電位線的交點，T波終點的判定與測量QT間期時相同。(7)Tpe間期：為T波的頂點與T波的終點間的時限，T波終點的判定與測量QT間期時相同。(8)T波振幅：TP段至T波頂點的距離。(9)T波上升支角度：T波最大上升支切線與TP 段所在直線的角度。(10)T波下降支角度：T波最大下降支切線與TP段所在直線的角度。以上參數(shù)除QTd外均在Ⅱ?qū)?lián)或V5導(dǎo)聯(lián)測量，由同一名研究者人工測量完成。

1.2.3 運動平板試驗 以標準 Bruce方案進行次極量運動，運動試驗終止的指征：(1)達到目標心率[(220-年齡)×85%]；(2)出現(xiàn)室性心動過速等惡性心律失常；(3)出現(xiàn)心慌、頭暈等不能耐受情況。平板運動試驗需要患者本人及家屬簽署知情同意書，需一名經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)師和技師共同完成，試驗前開放靜脈通道，試驗過程中嚴密監(jiān)測患者癥狀、心電、血壓等變化，若出現(xiàn)頻發(fā)室性期前收縮二聯(lián)律、室性心動過速等惡性心律失常時，及時停止運動，并備好除顫儀及艾司洛爾等藥物進行搶救準備。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

LQTS患者共87例，女性55例(63%)，所有患者均基因檢測陽性，包括LQT1患者13例，LQT2患者45例，LQT3患者6例，LQT5/7/11/13患者9例，LQTM患者14例。各組患者間發(fā)病年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)，而就診年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 不同亞型的LQTS一般臨床特征

2.2 靜息心電圖各項參數(shù)比較

如表2所示，靜息狀態(tài)下各組患者HR和QRS時限無統(tǒng)計學(xué)差異。LQT5/7/11/13患者的PR間期最長，而LQT2的PR間期最短(P=0.005)，LQT3患者的PR間期長于LQT1(P<0.05)和LQT2患者(P<0.05)；LQT3患者的ST段時限最長，與其他各組比較有統(tǒng)計學(xué)差異。LQT3患者的T波時限較LQT2(P<0.05)、LQT5/7/11/13(P<0.05)、LQTM(P<0.05)患者顯著縮短，與LQT1患者比較無統(tǒng)計學(xué)差異。LQT3患者的Tpe時限較LQT2(P<0.05)、LQT5/7/11/13(P<0.05)患者顯著縮短，與LQT1患者比較無統(tǒng)計學(xué)差異。LQT2患者的T波振幅較LQT1(P<0.01)、LQT3(P<0.05)和LQTM(P<0.01)患者低；LQT5/7/11/13患者T波振幅較LQT1(P<0.05)和LQTM(P<0.05)患者低。LQT2患者T波上升相對緩慢，T波上升支角度較LQT1(P<0.05)和LQT3(P<0.01)大；LQT2患者T波下降也相對緩慢，T波下降支角度較LQT1(P<0.01)和LQT3(P<0.05)大。

表2 不同亞型LQTS的心電參數(shù)比較

2.3 LQT1 型與 LQT2 型在運動試驗中的心電參數(shù)比較

此部分研究共納入的LQT1患者5例，LQT2患者9例。兩組患者運動試驗中的各項心電參數(shù)平均值的變化(圖1)。LQT1和LQT2患者QTc間期在運動過程中呈現(xiàn)不同的變化趨勢，LQT1患者的QTc、QTa間期在運動過程中呈延長趨勢，在恢復(fù)期呈逐漸縮短表現(xiàn)。與之相反LQT2患者的QTc、QTa間期在運動過程中呈縮短趨勢，而在恢復(fù)期呈延長表現(xiàn)。在心率快時(運動4級)兩組患者QTa差異最顯著，LQT2患者在整個過程QTc、QTa中均短于LQT1患者，而Tpe間期均長于LQT1患者。兩組患者的QTd間期在運動試驗各階未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。

圖1 LQT1與LQT2患者在運動試驗中心電參數(shù)的變化比較(n=14)

2.4 不同亞型隨訪預(yù)后比較

針對不同類型的LQTS患者，對各亞組患者進行了生存分析，發(fā)現(xiàn)各組患者累積生存率有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.019)(圖2A)；此外，通過Cox回歸法對相關(guān)變量進行了多因素分析發(fā)現(xiàn)，LQTM和LQT3患者累積生存率顯著差于其他幾組LQTS患者(P=0.015)(圖2B)。

A：各組的累積生存率；B：Cox回歸分析的累積生存率

3 討論

對遺傳學(xué)基礎(chǔ)和發(fā)病機制理解的加深是過去十年中LQTS的突破性進展，目前已確定了16個LQTS相關(guān)致病基因[5]，且新的致病基因仍在繼續(xù)被發(fā)現(xiàn)。不同遺傳類型的LQTS有不同的ECG表現(xiàn)相關(guān)，這與離子通道功能障礙的類型和程度相關(guān)。QTc持續(xù)時間不能區(qū)分LQTS類型，因此在臨床診治過程中往往給醫(yī)生帶來許多困惑。T波的形態(tài)改變和其他心電參數(shù)常常呈基因特異性特征，對LQTS的診斷有極大提示意義。早在1995年，Moss等[8]就發(fā)現(xiàn)3種主要的LQTS類型LQT1、LQT2和LQT3有獨特的心電圖特征：LQT1常呈寬基底T波，LQT2呈低幅度T波，LQT3呈遲發(fā)高尖T波。Antzelevitch等[9]通過體外藥物模型證實了Moss等的觀察。這些模型不僅再現(xiàn)了不同離子通道的特異性的T波形態(tài)，并且記錄到了動作電位的跨壁異質(zhì)性。試驗發(fā)現(xiàn)心外膜心肌細胞的動作電位時程最短，構(gòu)成T波峰值，M細胞的動作電位時程最長，反應(yīng)了T波終末部，除非復(fù)極異質(zhì)性很大，否則心內(nèi)膜心肌細胞通常不直接呈現(xiàn)在心電圖上。

Zhang等[10]對LQTS心電圖表型與基因型的關(guān)系進行了深入分析，包含某一基因的突變引起的多樣性心電圖改變，即LQT1包括寬基底T波、高尖嬰兒型T波、非對稱遲發(fā)T波；LQT2包括不同類型的雙峰或頓挫T波，且常常振幅較低；LQT3表現(xiàn)為遲發(fā)雙向或非對稱高尖T波。這些結(jié)果與我們對患者心電圖參數(shù)測量的結(jié)果一致，即LQT1患者多表現(xiàn)為T波時限較長，同時上升支和下降支比較陡峭，振幅較高；LQT2表現(xiàn)為T波時限最長，上升支和下降支緩慢，低振幅；LQT3患者ST段顯著延長，T波上升和下降陡峭，振幅較高，T波時限較短。另外我對相對少見類型的LQTS患者心電圖特征也進行了分析，心電圖參數(shù)測量方面LQT5/7/11/13表現(xiàn)類似LQT2表現(xiàn)，ST段不長，T波較寬，上升支和下降支緩慢，低振幅。1例LQT5的T波形態(tài)呈正常T波形態(tài)；2例LQT7患者，其中1例出現(xiàn)顯著U波；3例LQT11患者呈類LQT1表現(xiàn)；2例LQT13患者呈類LQT2變現(xiàn)，T波雙峰。這提示我們在根據(jù)心電圖進行臨床診斷和基因檢測時不能忽視少見類型LQTS類型，也提示我們僅憑心電圖特征并不能可靠的對LQTS進行準確分型。

運動試驗過程中LQT1與LQT2患者心電參數(shù)變化存在統(tǒng)計學(xué)差異，Takenaka等[11]報道了LQT1患者的QTc和Tpe在運動過程中出現(xiàn)逐漸延長的表現(xiàn)，這與本試驗觀察到的現(xiàn)象一致。而LQT2患者和正常對照組在運動過程中未出現(xiàn)明顯QTc及Tpe的變化，但LQT2患者隨著運動的進行，心率增快，心電圖出現(xiàn)明顯T波切記。Chattha等[12]發(fā)現(xiàn)，LQT1患者在運動恢復(fù)過程中，QTc呈現(xiàn)明顯縮短的表現(xiàn)(33±11)ms，而LQT2患者在運動恢復(fù)時，QTc呈現(xiàn)延長表現(xiàn)，rQTc為(40±16)ms，這也與本研究的發(fā)現(xiàn)一致。運動試驗過程中LQT1與LQT2患者心電參數(shù)變化差異，主要與LQT1 和LQT2涉及的離子通道相關(guān)。IKs通道是腎上腺素敏感性K+通道，心率快時發(fā)揮復(fù)極儲備作用。LQT1患者IKs通道功能受損，復(fù)極儲備受損，復(fù)極時K+外流減少，使QT間期顯著延長。因此，隨著心率增快LQT1患者QT間期不能夠相應(yīng)縮短，卻呈現(xiàn)相對延長表現(xiàn)，表現(xiàn)為QT間期頻率適應(yīng)性不良。而LQT2患者IKr無復(fù)極儲備受損，表現(xiàn)出相反的特點[13-14]。相比而言，除QTc、Tpe外，本研究在運動試驗中進行觀察的心電參數(shù)較既往研究更多，更加完善運動試驗過程中LQT1及LQT2患者的心電特點。

綜上所述，心電圖特征能夠在臨床診斷和基因型預(yù)測方面提供非常有價值的 信息。診斷方面，大約30%的基因檢測陽性LQTS患者，其QTc值正?；蛟谶吔绶秶?<470 ms)[15]，這增加診斷的復(fù)雜性和困難。心電圖形態(tài)分析有助于上述提高上述患者診斷正確率。此外，T波形態(tài)可以幫助預(yù)測LQTS的基因類型，提高基因檢測的針對性，減少不必要的資源浪費。本研究進一步豐富了LQTS心電圖特征性表現(xiàn)，為LQTS的診斷和鑒別診斷提供了非常有價值的信息。運動試驗對鑒別最常見的LQTS類型LQT1和LQT2有重要價值。

LQTS患者靜息心電圖各參數(shù)特征呈基因特異性，結(jié)合患者各項心電參數(shù)測量可進行初步分類。此外運動試驗中，LQT1和LQT2患者運動和恢復(fù)過程中QTc、QTa、Tpe等參數(shù)呈現(xiàn)不同變化，有助于鑒別。

利益沖突：無