孟杰杰 劉東升 白春蘭 孫亞召 李彬

061000 滄州市人民醫(yī)院心內(nèi)二科

冠心病在絕經(jīng)前女性中是一種相對罕見的疾病，然而她們在絕經(jīng)后更年期過渡期間脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，同時(shí)缺乏雌激素對血管保護(hù)作用，導(dǎo)致其冠心病的患病率明顯增加[1]。脂質(zhì)代謝障礙是冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一，其中脂蛋白(a)[Lipoprotein(a)，Lp(a)]是在肝臟合成，由低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)微粒和二硫鍵連接的載脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、ApoB-100構(gòu)成[2]，具有促進(jìn)動脈粥樣硬化和抗纖溶作用，是一種用于評估心血管疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子[3]。近期大量臨床研究顯示，高Lp(a)可顯著增加動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)，甚至與急性心肌梗死患者主要不良心臟事件相關(guān)[4-6]，可見Lp(a)與一般人群冠心病的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。然而，關(guān)于Lp(a)升高能否預(yù)測女性罹患冠心病風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭議，JUPITER試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Lp(a)不能預(yù)測女性冠心病風(fēng)險(xiǎn)[7]與Cook等[8]研究結(jié)果并不一致。因此，本文通過研究Lp(a)對絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的預(yù)測價(jià)值及其與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性，探討Lp(a)能否作為該特殊人群新發(fā)冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子及血脂干預(yù)治療新靶點(diǎn)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究。納入2017年6月至2019年6月于滄州市人民醫(yī)院胸痛中心住院，首次出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀的絕經(jīng)后女性283例。入選和分組標(biāo)準(zhǔn)：(1)絕經(jīng)后狀態(tài)定義為至少1年沒有月經(jīng)；(2)因首次心絞痛樣胸痛在我中心住院行冠狀動脈造影顯示至少一根冠狀動脈血管狹窄>50%納入冠心病組(136例)，年齡48～84歲，平均(64.0±8.5)歲；冠狀動脈造影正?；蚬跔顒用}血管狹窄<50%納入非冠心病組(147例)，年齡49～86歲，平均(63.9±7.9)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心肌病、先天性心臟病、心臟瓣膜病等；(2)心肌梗死史、既往行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)；(3)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(4)惡性腫瘤；(5)自身免疫性疾病。本研究經(jīng)滄州市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：K2020-批件-032)，患者及家屬均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集及血樣測定 收集患者一般臨床資料，包括年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、冠心病家族史等。入選患者均在冠狀動脈造影前隔夜禁食12 h后抽取靜脈血樣本，采用日本XE-2100型全自動生化分析儀測定血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、ApoA-1、ApoB、肌酐和尿酸水平等，采用免疫透射比濁法檢測血清Lp(a)含量。所有檢測都嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作和ISO15189實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量規(guī)程進(jìn)行。

1.2.2 冠狀動脈造影 冠狀動脈造影由我中心的心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師操作完成。采用標(biāo)準(zhǔn)Judkins法，每支血管至少3個(gè)以上的多體位投照，采用直徑法測定病變血管的狹窄程度。冠心病的嚴(yán)重程度用Gensini評分(GS)來表示，根據(jù)美國心臟協(xié)會制訂的冠狀動脈血管圖像分段評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和GS系統(tǒng)對每支血管狹窄程度進(jìn)行定量分析：GS根據(jù)管腔狹窄的百分比計(jì)算，狹窄程度<25%，計(jì)1分；25%～50%，計(jì)2分；50%～75%，計(jì)4分；75%～90%，計(jì)8分；91%～99%，計(jì)16分；100%閉塞，計(jì)32分。冠狀動脈左主干系數(shù)為5；左前降支(left anterior descending artery，LAD)近段和左回旋支(left circumflex artery，LCX)近段分別為2.5；LAD中段為1.5；LAD遠(yuǎn)段、LCX中段及遠(yuǎn)段、右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)為1；其他小分支節(jié)段為0.5。然后，將評分分別乘以病變在冠狀動脈定位的系數(shù)，對每位患者計(jì)算各病變支得分總和即為該患者的GS[9]。根據(jù)GS將冠心病組患者又分為了低GS組(GS<18，47例)、中GS組(19≤GS≤35，44例)和高GS組(GS>36，45例)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組女性基線資料

冠心病組與非冠心病組女性的年齡、吸煙史、冠心病家族史、TG、TC、LDL-C、ApoB、尿酸和肌酐等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。冠心病組女性的血清Lp(a)水平、糖尿病和高血壓患病率、BMI均明顯高于非冠心病組，而HDL-C、ApoA-1水平明顯低于非冠心病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見表1。

表1 兩組女性基線資料比較

2.2 血清Lp(a)水平與絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的關(guān)系

單因素logistic回歸分析顯示，血清Lp(a)水平與絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病存在相關(guān)性(OR=3.154，95%CI：1.782～5.583，P=0.000)；在調(diào)整多種變量包括年齡、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、TG、HDL-C和LDL-C等后，多因素logistic回歸分析顯示，Lp(a)仍是絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.579，95%CI：1.680～7.137，P=0.000)，見表2。

表2 絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

2.3 血清Lp(a)水平與絕經(jīng)后女性冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系

高GS組血清Lp(a)水平明顯高于中GS組和低GS組[(260.41±78.04)mg/L比(227.07±68.51)mg/L比(195.49±47.90)mg/L]，提示血清Lp(a)水平隨GS增加顯著升高(F=11.092，P=0.000)，見表3。Pearson相關(guān)分析顯示，Lp(a)與GS呈正相關(guān)(r=0.311，P<0.001)。

表3 不同GS分組的女性冠心病患者基本資料比較

2.4 血清Lp(a)水平對絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的預(yù)測價(jià)值

采用ROC曲線分析血清Lp(a)水平對絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的預(yù)測價(jià)值，曲線下面積為0.777(95%CI：0.716～0.837，P<0.05)。此外，Lp(a)預(yù)測冠心病的最佳臨界值為243.50 mg/L，其敏感度為76.5%，特異度為87.1%。

3 討論

自ASCVD的膽固醇學(xué)說誕生以來，發(fā)現(xiàn)心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)(residual cardiovascular risk)與冠心病不良預(yù)后有關(guān)，除血壓、血糖等非血脂因素外，血脂相關(guān)殘余危險(xiǎn)因素更受關(guān)注[10-12]。歐洲新指南對ApoB、Lp(a)等心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)更為重視，強(qiáng)調(diào)血脂新靶點(diǎn)Lp(a)的臨床篩查的重要性[13]。研究表明，他汀可使ASCVD風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但基線Lp(a)水平較高的患者單純使用他汀不能達(dá)到最佳的預(yù)防目的[14]。為了明確他汀類藥物對Lp(a)的影響，Tsimikas等[15]研究發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物在降低LDL-C的同時(shí)，Lp(a)水平較服用安慰劑組明顯增加，可能這正是高危人群良好控制血脂后，心血管風(fēng)險(xiǎn)依然高于一般人群的原因之一。美國國家脂質(zhì)協(xié)會(NLA)提出應(yīng)用Lp(a)水平指導(dǎo)ASCVD一級和二級預(yù)防的治療策略[16]。但目前煙酸、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)抑制劑僅使Lp(a)降低20%～30%[17]。生物制劑Pelacarsen(TQJ230)在Ⅱb期臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可降低ASCVD患者Lp(a)水平達(dá)80%，有望成為Lp(a)首個(gè)靶向藥物[18]。

新近研究表明，在不同種族和臨床亞群之間Lp(a)與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)仍存在線性關(guān)系[19]，但這種關(guān)系在女性中可能更為復(fù)雜。一項(xiàng)關(guān)于中國絕經(jīng)后女性的大型橫斷面隊(duì)列研究顯示，女性患者Lp(a)平均水平隨年齡的增加而升高，值得注意的是，絕經(jīng)后的女性與絕經(jīng)前相比Lp(a)水平更高，Lp(a)可能與絕經(jīng)后女性罹患冠心病有關(guān)[20]。此外，在冠心病二級預(yù)防相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，中國患者Lp(a)與冠狀動脈嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。這與本文結(jié)果一致，在校正LDL-C等多種因素后，我們發(fā)現(xiàn)Lp(a)仍是絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.579，95%CI：1.680～7.137，P=0.000)，Lp(a)與GS呈正相關(guān)(r=0.311，P<0.001)，隨著Lp(a)升高GS相應(yīng)升高。在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)>243.50 mg/L對絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病有良好預(yù)測價(jià)值，ROC曲線下面積為0.777(95%CI：0.716～0.837，P<0.05)，其敏感度為76.5%，特異度為87.1%，因此，本研究為臨床提供了新的信息，便于該特殊人群早期危險(xiǎn)分層。

流行病學(xué)資料顯示，男性Lp(a)水平上升顯著增加了首發(fā)急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[22]。絕經(jīng)前女性冠心病的發(fā)病率約是同齡男性的1/4，而進(jìn)入絕經(jīng)期后女性冠心病的發(fā)病率與男性趨于一致，睪酮/雌二醇比值每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差水平心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加19%[23]，同時(shí)高Lp(a)水平加速絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)生和發(fā)展[24]，我們這項(xiàng)回顧性研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。但其潛在機(jī)制尚不清楚，我們推測可能除了與Lp(a)本身促動脈粥樣硬化、加重炎癥及氧化應(yīng)激有關(guān)；更重要的是絕經(jīng)后女性激素水平改變，雌二醇明顯下降，脂質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)胰島素抵抗等多因素共同發(fā)揮促動脈粥樣硬化作用。盡管高雌激素水平可能對絕經(jīng)后女性心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，但目前對調(diào)整性激素水平來降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的治療仍存在爭議，進(jìn)行激素替代治療還為時(shí)過早。本研究有一定局限性，樣本規(guī)模相對較小，且為單中心回顧性研究，未聯(lián)合檢測絕經(jīng)后女性雌激素水平，未來可結(jié)合新藥PCSK9抑制劑設(shè)計(jì)前瞻性研究進(jìn)一步探討降低Lp(a)水平對絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)生及預(yù)后的影響。

綜上所述，對于絕經(jīng)后女性這一特殊人群，由于激素水平發(fā)生改變，體內(nèi)脂質(zhì)代謝相繼發(fā)生變化，校正多種因素后發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平升高與新發(fā)冠心病有關(guān)，有可能是絕經(jīng)后女性冠心病嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因子，也提示Lp(a)可能是未來治療和預(yù)防絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的血脂干預(yù)新靶點(diǎn)。

利益沖突：無