劉穎，劉閣玲

(華北理工大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北 唐山)

0 引言

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，約占全球所有癌癥的2.1%，其中約77%的病例發(fā)生在女性[1]。甲狀腺癌是美國女性中第五大最常見的癌癥，據(jù)估計(jì)2015年男女新發(fā)病例超過62 000例[2]。全世界甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升，但死亡率增長不明顯，大多數(shù)甲狀腺癌患者具有良好的自然病史[3]。根據(jù)組織病理學(xué)特征，甲狀腺癌可分為四種主要類型：甲狀腺乳頭狀癌(PTC)、濾泡性甲狀腺癌(FTC)、髓樣甲狀腺癌(MTC)和間變性甲狀腺癌(ATC)。PTC占甲狀腺癌的70-80%，是TCs的主要組織學(xué)類型。對于甲狀腺癌是否需要早期診斷和治療是目前臨床討論的熱點(diǎn)，并且有很多不一致的觀點(diǎn)。

由美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)，美國內(nèi)分泌學(xué)院(ACE)和美國醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌協(xié)會(AME)聯(lián)合制定了甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和管理的臨床實(shí)踐指南，目前在2016年更新的指南中指出[4]，在高達(dá)50%-60%的健康體檢者中可發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)并不會引起明顯的臨床癥狀，對于這部分結(jié)節(jié)的處理最主要的問題就是區(qū)分結(jié)節(jié)的良惡性，超聲檢查(US)和細(xì)針穿刺活檢(FNA)是診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的基石。指南中推薦所有有明顯甲狀腺結(jié)節(jié)或臨床危險(xiǎn)因素的患者均應(yīng)行超聲檢查。影像學(xué)和細(xì)針穿刺活檢技術(shù)的日益普及和發(fā)展，為發(fā)現(xiàn)和診斷隱匿的、比較小的、原本無法通過癥狀或觸診發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌提供了更多的機(jī)會。甲狀腺癌的第一步診斷依賴于FNAB，其中約有25%的結(jié)節(jié)良惡性不能確定，對于不確定良惡性的結(jié)節(jié)可進(jìn)行重復(fù)穿刺或診斷性手術(shù)[5]。在2015年的ATA指南中提出[1]，建議對甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌患者的診斷、評估和治療采取更加謹(jǐn)慎的方法。分子檢測目前被討論作為超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢技術(shù)的輔助手段，當(dāng)細(xì)胞學(xué)對甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)不確定的情況下，可以更好地分流惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，從而潛在地減少診斷性手術(shù)的發(fā)生率。

因此發(fā)現(xiàn)新的診斷方法和新的生物學(xué)標(biāo)記物是甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的日益增長的需求，并可以消除不必要的重復(fù)FNABs和外科手術(shù)。近年來，在了解甲狀腺癌的發(fā)生和關(guān)于其分子標(biāo)志物的研究上取得了很大的進(jìn)步。分子生物標(biāo)志物包括編碼和非編碼 RNA，在多種疾病中發(fā)揮重要作用，并已被用作輔助診斷工具。在甲狀腺癌中包括基因突變、蛋白和mRNA標(biāo)志物如 BRAF、RAS 和半乳凝素3等已被用于改善患者甲狀腺結(jié)節(jié)診斷準(zhǔn)確性[6]。本文將概述近幾年的在甲狀腺癌診療方面有進(jìn)展和研究熱門的基因生物標(biāo)志物。

1 甲狀腺癌相關(guān)經(jīng)典基因分子標(biāo)記物

已在人類乳頭狀甲狀腺癌(PTC)中鑒定出四種癌基因的遺傳學(xué)改變，即RAS點(diǎn)突變，RET重排(RET/PTC)，NTRK1重排(TRK)和BRAF點(diǎn)突變。這些癌基因沿著RET/PTC(TRK)-RAS-BRAF-MEK-MAPK激酶途徑起作用，介導(dǎo)許多細(xì)胞的生長、凋亡，包括甲狀腺細(xì)胞的生長，增殖和存活[6]。

1.1 BRAF基因突變

BRAF是分化型甲狀腺癌(DTC)中最常見的突變基因類型，而BRAF V600E基因突變在PTC中被認(rèn)為是最常見的基因事件，且BRAF V600E突變在PTC具有特異性[7]。約有一半的PTC患者中存在該基因的突變[8]。BRAF V600E基因突變的檢測可以減少由于細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果良性而對乳頭狀甲狀腺癌的漏診，Chen X[9]等人建議對于≥2個(gè)可疑超聲特征的高危甲狀腺結(jié)節(jié)，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行細(xì)針穿刺并進(jìn)行BRAF V600E突變檢測。既往大量研究已證實(shí)，BRAF V600E突變與腫瘤更高的侵襲性和更高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，與PTC預(yù)后不良之間呈正相關(guān)。BRAF V600E突變分析不僅可以用于PTC的診斷，而且可以預(yù)測其預(yù)后[10]。Wang F[11]等人回顧了六個(gè)國家11個(gè)研究中心的2638例患者中BRAF狀況與男性性別與PTC臨床病理結(jié)果(尤其是死亡率)之間的關(guān)系研究認(rèn)為，男性是導(dǎo)致BRAF V600E患者PTC特異性死亡的有力獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mathur A[12]等人所在的機(jī)構(gòu)中，BRAF V600E突變率在15年內(nèi)顯著增加，研究者認(rèn)為隨著時(shí)間的推移乳頭狀甲狀腺癌的BRAF突變率更高，BRAF突變率增高可能與甲狀腺癌的發(fā)病率增加相關(guān)。

1.2 RAS基因突變

RAS基因突變是甲狀腺癌中僅次于BRAF的常見突變類型[13]。既往很多臨床醫(yī)生都已經(jīng)認(rèn)可RAS突變提示惡性腫瘤的發(fā)生。盡管一些資料顯示RAS基因突變可能會增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，但大多數(shù)RAS陽性的甲狀腺癌都有低風(fēng)險(xiǎn)表型。細(xì)胞學(xué)良性而RAS突變陽性的甲狀腺結(jié)節(jié)可以多年處于不活躍狀態(tài)[14]。最近的研究發(fā)現(xiàn)[15]：RAS陽性的甲狀腺結(jié)節(jié)通常具有不確定的細(xì)胞學(xué)特征，而且RAS陽性突變的發(fā)現(xiàn)可以識別出大量良性病變以及甲狀腺癌。最新報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性研究[16]，對術(shù)前的細(xì)針穿刺活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)攜帶RAS突變的結(jié)節(jié)進(jìn)行前瞻性地追蹤，其中80例RAS陽性結(jié)節(jié)中有56例進(jìn)行了手術(shù)，其中33例(58.9%)被確認(rèn)為良性，7例(12.5%)是具有乳頭狀核特征(NIFTP)的非侵入性甲狀腺濾泡性腫瘤，16例(28.6%)是甲狀腺癌。所以RAS突變單獨(dú)發(fā)生時(shí)，不能用于識別Bethesda III / IV細(xì)胞學(xué)類型的惡性腫瘤，但可以預(yù)測腫瘤的良性行為。

1.3 TERT啟動(dòng)子突變

在許多人類惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了刺激TERT轉(zhuǎn)錄和端粒酶激活的TERT啟動(dòng)子突變，其中最常見的TERT啟動(dòng)子突變是C228T和C250T。2013年在甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子突變[17]。此后在此方面的研究取得了許多進(jìn)展。Melo M[18]等人對204位患者的437個(gè)組織樣本進(jìn)行了突變分析，主要是甲狀腺乳頭狀癌(PTCs；n=180)，所有標(biāo)本中包括196位有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和56位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。發(fā)現(xiàn)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子(TERTp)在原發(fā)性PTC，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中突變頻率分別為：12.9%，10.5%和52.4%；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯示TERTp突變豐富，表明TERTp突變可能在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起作用。在一項(xiàng)納入了13項(xiàng)研究收集了4347例PTC患者的mate分析研究[19]，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子突變與BRAFV600E突變具有協(xié)同關(guān)聯(lián)，并且驗(yàn)證基因二重性在甲狀腺乳頭狀癌中的作用，兩個(gè)基因突變的共存與高風(fēng)險(xiǎn)臨床病理特征的關(guān)系遠(yuǎn)比單獨(dú)一個(gè)基因的突變作用更強(qiáng)。有研究表明[20]，TERT啟動(dòng)子突變的存在與分化型甲狀腺癌患者死亡率的增加獨(dú)立相關(guān)。也有研究[21]發(fā)現(xiàn)BRAFV600E和TERT啟動(dòng)子突變可以共存于甲狀腺乳頭狀癌(PTC)中。BRAFV600E和TERT啟動(dòng)子突變基因二重體被認(rèn)為與PTC的侵襲性有關(guān)，而且遺傳二重性與更高的死亡率相關(guān)聯(lián)。TERT啟動(dòng)子突變的發(fā)現(xiàn)代表了甲狀腺癌中一個(gè)重要的新致癌基因，并且該突變有望成為甲狀腺癌的新的診斷和預(yù)后遺傳標(biāo)記，與BRAFV600E突變或其他遺傳標(biāo)記(例如RAS突變)結(jié)合使用可證明在臨床上對甲狀腺癌的治療有作用[22]。

2 甲狀腺癌相關(guān)RNA分子標(biāo)志物

有研究表明mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA可與競爭性內(nèi)源性RNA(ceRNA)相互作用，形成ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程起一定的作用。

2.1 miRNA與甲狀腺癌

近年來，針對分子標(biāo)記物的研究日益成為研究熱點(diǎn)，而其中以針對miRNA的研究較為集中。越來越多的研究證實(shí)miRNA在各類甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展、輔助診斷、治療以及預(yù)后等各方面都可作為重要的分子標(biāo)志物。miRNA被認(rèn)為是甲狀腺癌最具潛能的新型生物學(xué)標(biāo)志物之一[23]。

MicroRNA (miRNA)是一種高度保守的單鏈小分子非編碼RNA，約21～23bp，具有轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)的功能[24]。microRNA通過與mRNA互補(bǔ)結(jié)合抑制蛋白翻譯或?qū)е耺RNA降解，干擾mRNA指導(dǎo)蛋白合成過程，從而負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白編碼基因的表達(dá)[25]。功能研究已經(jīng)證實(shí)，許多癌癥的發(fā)生與miRNA失調(diào)相關(guān)，miRNA充當(dāng)原癌基因或抑癌基因的作用[26]。miRNA的異常表達(dá)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長、增殖和凋亡等。與正常甲狀腺組織相比，miRNA221，miRNA222[27]和miRNA146b[28]在PTC組織中高表達(dá)在之前已經(jīng)被證實(shí)，而Pamedytyte[29]等人研究證明 miR-146b，miR-222，miR-21和miR-221的較高水平表達(dá)與PTC患者初始手術(shù)時(shí)的腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。據(jù)相關(guān)研究證明miR-146b失調(diào)與PTC的侵襲性以及預(yù)后相關(guān)。miR-146b在乳頭狀甲狀腺癌中高表達(dá)，具有高風(fēng)險(xiǎn)特征，包括甲狀腺外侵襲和BRAF(V600E)突變[28,30]。Perdas[31]等人研究發(fā)現(xiàn)miRNAlet-7可以降低RAS水平，在PTC中起抑癌基因的作用。而且發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的miRNAlet-7家族基因表達(dá)譜可用作PTC的新型非侵入性診斷、預(yù)后、治療和監(jiān)視標(biāo)記。最新研究證明與相關(guān)的非癌組織相比，PTC腫瘤組織中的miR-188-5p下調(diào)，miR-188-5p過表達(dá)抑制PTC 癌細(xì)胞增殖，主要通過沉默miR-188-5p相關(guān)的成纖維細(xì)胞生長因子5(FGF5)[32]。根據(jù)最近報(bào)道的，在PTC組織中表達(dá)明顯降低的miRNA還有miR-451a[33]。You[34]等人檢測了PTC組織和細(xì)胞中miR-203的表達(dá)情況，并通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，上調(diào)TPC-1細(xì)胞和K1細(xì)胞的miR-203可抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，侵襲，增殖和遷移。在最近的薈萃分析中[35]，Xu等人總結(jié)了包括9篇文章中的35項(xiàng)研究，在納入的文獻(xiàn)中，表達(dá)上調(diào)的循環(huán)miRNA主要有l(wèi)et-7e、miR-151-5p、miR-222、miR-190、miR-146b、miR-155、miR-25-3p、miR-451a、miR-124-3p、miR-9-3p、miR-221、miR-21；表達(dá)下調(diào)的主要有miR-29b、miR-95、miR-579、miR-196b-5p、miR-663。Xu等人評估在663份血清或血漿樣本中檢測循環(huán)miRNA用于甲狀腺癌的診斷特征。得出結(jié)論認(rèn)為循環(huán)中的miRNA對甲狀腺癌的診斷和鑒別甲狀腺癌與甲狀腺良性結(jié)節(jié)(BTN)有較好的價(jià)值，循環(huán)miR-222和miR-146b可能有潛力成為鑒別TC和BTN的診斷工具。

2.2 lncRNA在甲狀腺癌中的研究

lncRNAs是指長度超過200個(gè)核苷酸，大小在200 bp到100 kb之間的RNA分子[36]。根據(jù)定義，lncRNAs不編碼蛋白質(zhì)，它們通常比mRNA短，因?yàn)樗鼈兊耐怙@子較少。既往研究已證明，lncRNA表達(dá)異常在癌癥的發(fā)生和進(jìn)展中起作用。lncRNAs 在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中包括細(xì)胞分化、增殖、遷移、侵襲和凋亡中均可發(fā)揮作用。Wei Lu[37]等人從TCGA數(shù)據(jù)庫中下載了甲狀腺癌和正常甲狀腺組織的RNA測序數(shù)據(jù)，從GEO數(shù)據(jù)庫下載了公開的甲狀腺癌RNA測序和lncRNA芯片數(shù)據(jù)(GSE83520、GSE66783、GSE103254)。并進(jìn)一步對數(shù)據(jù)庫中的lncRNAs進(jìn)行差異分析，結(jié)果顯示，在甲狀腺癌組織中有數(shù)千個(gè)lncRNA差異表達(dá)，這可能是診斷甲狀腺癌的潛在有用的生物標(biāo)志物。Wei Lu等人為驗(yàn)證分析結(jié)果，選擇了lncRNA LINC00704(也稱為MANCR)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，將LINC00704轉(zhuǎn)染到甲狀腺癌細(xì)胞BHT101和BCPAP中，研究表明下調(diào)LINC00704會損害甲狀腺細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞周期的進(jìn)展。在甲狀腺癌中，已有幾種lncrna (MALAT1、H19、BANCR、HOTAIR)被鑒定為促進(jìn)腫瘤發(fā)展的因子，可以作為早期診斷甚至治療的新生物標(biāo)志物[38]。據(jù)研究，與正常甲狀腺組織相比，甲狀腺癌組織和甲狀腺癌細(xì)胞中MALAT-1的水平更高，IQGAP1的表達(dá)更高，lncRNA MALAT1在甲狀腺癌中表達(dá)上調(diào)，可能通過調(diào)節(jié)IQGAP1的表達(dá)促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[38]。LncRNA-MALAT-1通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞FGF2蛋白分泌促進(jìn)甲狀腺癌的血管生成[39]。Lin Liu[40]等人報(bào)道lncRNA H19在甲狀腺癌組織和細(xì)胞中過表達(dá)，過表達(dá)的H19促進(jìn)癌細(xì)胞生長，遷移，H19與miR-17-5p競爭性結(jié)合，而充當(dāng)競爭性內(nèi)源RNA(ceRNA)，H19拮抗miR-17-5p上調(diào)其靶標(biāo)YES1的功能，并抑制miR-17-5p誘導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)程。據(jù)研究[41]，HOXD-AS1在甲狀腺乳頭狀癌組織和細(xì)胞系中過表達(dá)。HOXD-AS1的高表達(dá)與老年人，臨床晚期，腫瘤大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，得出結(jié)論HOXD-AS1是預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌臨床進(jìn)展的生物標(biāo)志物。Zhou[42]等人證實(shí)，與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫相比，PTC患者的腫瘤組織和血漿樣品中的lncRNA CASC2表達(dá)顯著下調(diào)。lncRNA CASC2在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)的PTC患者的血漿中表達(dá)降低，并被認(rèn)為是LNM患者的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。此外，功能分析表明lncRNA CASC2的過表達(dá)抑制了PTC的細(xì)胞增殖，遷移和侵襲。lncRNA RGMB-AS1在PTC組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，高度表達(dá)的lncRNA RGMB-AS1促進(jìn)PTC的增殖，侵襲和遷移[43]。甲狀腺癌腫瘤組織中的DARS-AS1水平明顯升高，與甲狀腺癌的病理分期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良有關(guān)，此外，甲狀腺癌組織中microRNA-129和DARS-AS1水平呈負(fù)相關(guān)。DARS-AS1可以通過調(diào)節(jié)microRNA-129來促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和遷移能力[44]。通過已建立的miRNA-RNA數(shù)據(jù)和超幾何學(xué)測試，證實(shí)了LncRNA-mRNA的相互作用。通過將差異表達(dá)的基因與RNA-RNA網(wǎng)絡(luò)整合在一起，構(gòu)建了PTC相關(guān)的lncRNA-miRNA-mRN網(wǎng)絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA RP11-159F24.1在PTC中上調(diào)，其目標(biāo)miR-485下調(diào)，兩者在PTC患者中表達(dá)模式呈負(fù)相關(guān)，表明RP11-159F24.1/miR-485/mRNA軸可能在PTC的開發(fā)中起重要作用[45]。研究表明，miR592的過表達(dá)抑制甲狀腺癌的細(xì)胞增殖，遷移和侵襲，神經(jīng)腫瘤腹側(cè)抗原1(NOVA1)被發(fā)現(xiàn)為甲狀腺癌細(xì)胞中miR592的新型靶基因，lncRNA NEAT1被認(rèn)為在甲狀腺癌細(xì)胞中充當(dāng)miR592的海綿，從而調(diào)節(jié)NOVA1的表達(dá)。

2.3 circRNA與甲狀腺癌

環(huán)狀RNA(circRNA)是一類新型的RNA，具有更高的穩(wěn)定性和組織特異性，可能作為新型臨床標(biāo)志物具有價(jià)值。

已有研究發(fā)現(xiàn)一些失調(diào)的circRNA與BRAFV600E突變，腫瘤包膜浸潤，腫瘤PT分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，表明circRNA可能參與腫瘤的發(fā)生和癌癥的發(fā)展，它們可能是診斷和評估的PTC的進(jìn)展的生物標(biāo)志物[46]。Shi Erlan[47]等人通過PCR檢測113例PTC患者、80例甲狀腺良性結(jié)節(jié)和111例健康對照者血清環(huán)狀circRNA表達(dá)譜，結(jié)果顯示，與健康對照組和甲狀腺良性結(jié)節(jié)組相比，PTC患者中circRAPGEF5和hsa_circ_0058124兩種circRNA表達(dá)顯著上調(diào)，并且在識別PTC患者方面，聯(lián)合circRNA優(yōu)于單獨(dú)的circRNA。通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[48]，甲狀腺癌組織和細(xì)胞系中的hsa_circ_0102272顯著升高；與hsa_circ_0102272低表達(dá)的患者相比，hsa_circ_0102272高表達(dá)的患者顯示出顯著較短的總生存期和無進(jìn)展生存期。最新研究發(fā)現(xiàn)，CircTP53是在甲狀腺癌組織中高表達(dá)的circRNA，高表達(dá)的circTP53通過靶向miR-1233-3p / MDM2軸降低了p53蛋白水平，并促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖[49]。Xia F[50]等人研究表明，Hsa_circ_0011385在甲狀腺癌中表達(dá)上調(diào)，Hsa_circ_0011385通過靶向miR-361-3p促進(jìn)了甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，侵襲和遷移，并抑制了甲狀腺癌細(xì)胞的周期阻滯和凋亡。Wu G[51]等人通過RT-PCR檢測circFNDC3B在PTC組織和PTC細(xì)胞系中的表達(dá)，用抗circFNDC3B的小干擾RNA(siRNA)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PTC細(xì)胞，并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中檢測細(xì)胞增殖，遷移和侵襲，同時(shí)在裸鼠中檢測腫瘤發(fā)生。在這項(xiàng)研究中，研究者觀察到circFNDC3B在PTC組織和細(xì)胞系中被上調(diào)，并且還證明了PTC患者的血清外泌體中circFNDC3B上調(diào)。近年來對于circRNA的研究取得進(jìn)展的主要有：CircRNA_102171[52]、CircNEK6[53]、circBACH2[54]、circNUP214[55]、Circ_0067934[56]、circRAPGEF5[57]等因子在甲狀腺癌中表達(dá)上調(diào)；Hsa_circ_0058124[58]等因子促進(jìn)PTC細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

3 小結(jié)

近年來甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的發(fā)病率較以往有了明顯的增長，其中大部分結(jié)節(jié)為良性結(jié)節(jié)，小部分為惡性結(jié)節(jié)，因此，鑒別其良惡性對臨床醫(yī)生和患者來說有著重要意義。目前，通過臨床觸診、超聲、核素顯像及FNAB等方法綜合評價(jià)，在一定程度上可以提高診斷的準(zhǔn)確性，但仍有一部分不能明確診斷。近年來，隨著分子遺傳學(xué)的研究的不斷深入和發(fā)展，為甲狀腺癌的精確診斷及預(yù)后判斷提供了大量的理論依據(jù)。對甲狀腺癌的診斷和治療也從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)層面逐步發(fā)展到詢證醫(yī)學(xué)到當(dāng)今的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)層面，一些分子標(biāo)志物的應(yīng)用顯著提高了對甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的診斷準(zhǔn)確性，避免了診斷性甲狀腺手術(shù)的發(fā)生，并對預(yù)后的判斷也有一定的意義。分子標(biāo)志物的應(yīng)用在甲狀腺癌的診斷和預(yù)后評估上將發(fā)揮越來越重要的意義。

4 展望

目前對于甲狀腺癌相關(guān)分子標(biāo)志物的研究雖然比較廣泛，但不同研究者對于研究的結(jié)果和結(jié)論仍然存在一定爭議，且目前對于分子標(biāo)志物在甲狀腺癌中的作用機(jī)制尚未完全明確和被廣泛認(rèn)可，臨床上對于甲狀腺癌分子標(biāo)志物的應(yīng)用并不廣泛，缺乏理論和技術(shù)支持，所以今后在甲狀腺癌分子標(biāo)志物方面的研究仍有很大的研究空間及必要性。腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多因素的結(jié)果，可能存在多種基因或分子的異常表達(dá)，單一的分子標(biāo)志物對甲狀腺癌的診斷存在一定的局限性。今后的在甲狀腺癌分子標(biāo)志物的研究方面可發(fā)展多種基因或分子聯(lián)合檢測的方法，或可大幅度提高甲狀腺癌的診斷率，同時(shí)應(yīng)該著重發(fā)展在臨床工作中高靈敏性、高特異性、低成本-高收益并操作簡單的生物學(xué)標(biāo)志物。希望隨著研究的不但進(jìn)展，生物學(xué)標(biāo)志物在甲狀腺癌的診斷、預(yù)后和治療上發(fā)揮越來越顯著的作用。