聞穎 唐詩

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院傳染科（沈陽110001）

富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）與恩替卡韋（entecavir，ETV）作為治療慢性乙型肝炎的核苷（酸）類藥物的一線用藥，其抗病毒的療效與用藥安全性均得到了證實，因藥物安全性需要調(diào)整用藥者十分少見［1］。所有核苷（酸）類藥物均通過對病毒DNA 聚合酶的高親和力而抑制病毒復(fù)制，此外它可與其他人類DNA聚合酶結(jié)合如DNA 聚合酶β（修復(fù)核DNA 所必需）和線粒體DNA 聚合酶γ，后者專門負責線粒體DNA 的復(fù)制。當細胞內(nèi)藥物濃度超過一定閾值時，干擾了線粒體DNA 的復(fù)制從而損傷呼吸鏈以及氧化磷酸化，產(chǎn)生乳酸與活性氧自由基。線粒體毒性的早期表現(xiàn)為能量產(chǎn)生減少和乳酸產(chǎn)量增加，嚴重時臨床上可表現(xiàn)為肌肉損傷與肌溶解、腎損傷、神經(jīng)損傷、肝臟微泡或大泡脂肪變性，胰腺炎、大紅細胞癥、高乳酸血癥等［2］。TDF 臨床上常見腎毒性與低磷性骨病等副作用，但短期與中期副作用不明顯，主要是基于長期的藥物累積引起的副作用?；谝话阕缘呐R床研究中參與研究的是有選擇性的人群，而真實世界的研究卻有不同［3］，因此本文將對TDF 在慢性乙型肝炎以及乙肝肝硬化人群真實世界的腎臟安全性進行綜述，旨在指導臨床醫(yī)生在此類人群中更安全地選擇抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）藥物。

1 TDF 相關(guān)腎損傷機理

替諾福韋（Tenofovir，TFV）由于含有二價陰離子結(jié)構(gòu)，故不容易在胃腸道被吸收，需要做成前體藥如TDF 加了酯基。TDF 被胃腸道吸收后入血，其酯基很快被酯酶分解，大部分變成TFV，而TFV因通透性差不容易進入細胞，導致TFV 在血漿中濃度很高，時間越長越容易引起腎臟副作用。TDF約80%經(jīng)腎小球濾過與約20%經(jīng)腎小管排泌。近曲腎小管上皮細胞內(nèi)線粒體豐富，主要負責電解質(zhì)與小分子物質(zhì)的重吸收。TDF 為腎小管基底膜的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1、3（organic anion transporters 1 or 3，OAT-1 或OAT-3）的底物，OAT 將血液中的TDF 吸收進入腎小管上皮細胞，并由多藥耐藥蛋白4（multidrug resistance protein 4，MRP4）主動轉(zhuǎn)運至近端腎小管的尿液中。當MRP4 飽和或者受到某些藥物影響轉(zhuǎn)運功能出現(xiàn)障礙時，TFV 過度蓄積于近端腎小管的上皮細胞中而引發(fā)對腎小管線粒體的毒性。TDF 主要損傷近曲腎小管，導致磷酸鹽、葡萄糖、尿酸、氨基酸、碳酸氫鹽等重吸收障礙，臨床上常常表現(xiàn)為輕度到中度的非白蛋白性蛋白尿、血糖正常性糖尿、低磷血癥、酸中毒、低鉀血癥等，少數(shù)可伴血清肌酐升高，病理上常見近端腎小管的上皮細胞線粒體腫脹與形態(tài)改變，嚴重者出現(xiàn)急性腎小管壞死與間質(zhì)纖維化，單純腎小球損傷少見［4］。TDF 臨床上主要的腎毒性表現(xiàn)形式為：輕度或亞臨床近端腎小管功能障礙（renal proximal tubular dysfunction，PTD）、范可尼綜合征（Fanconi syndrome）、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）（腎損傷持續(xù)3 個月以上）。

2 TDF 在慢性乙型肝炎人群的腎臟安全性

雖然有文獻表明HBV 感染者CKD 的發(fā)生率顯著高于未感染HBV 者，但目前關(guān)于HBV 感染與CKD 的關(guān)系尚無一致性結(jié)論。中國臺灣全民醫(yī)保研究數(shù)據(jù)庫（1996-2010）13年隨訪結(jié)果顯示：未經(jīng)抗HBV 治療的HBV 感染者CKD 發(fā)生率是非HBV感染者的2.58 倍［5］。一項中國近50 萬人前瞻性隊列研究中位隨訪9.1年結(jié)果表明：與HBsAg 陰性人群相比，HBsAg 陽性人群發(fā)生CKD 的風險增加37%，男性患者則增加77%［6］，其原因可能與生活方式如吸煙、體育鍛煉的情況、血糖的控制情況、CKD 是否被早期發(fā)現(xiàn)等多種因素有關(guān)。未進行抗HBV治療的CHB也具有一定的CKD進展風險（43%），這可能與HBV 相關(guān)腎病有關(guān)，與ETV 組（43%）以及未治療組相比，TDF 組有更高的累積5年CKD 進展發(fā)生率（48%）［7］。此外隨著中國慢性HBV 感染人群呈現(xiàn)老齡化趨勢，CKD 的風險也明顯上升［8］。從2000～2005年到2011～2015年，CHB患者的平均年齡從43.3 歲增加至49.1 歲，非肝臟相關(guān)的合并癥發(fā)生率也明顯上升，其中CKD 發(fā)生率增加了4.5 倍，糖尿病增加了近5 倍，高血壓增加了3 倍［9］。而糖尿病、高血壓、肝硬化，恰恰是長期接受抗HBV 治療人群CKD 發(fā)生的3 個重要的危險因素［10］。盡管絕大多數(shù)文獻證實TDF 比ETV 具有更高的腎臟損傷風險（1.601 倍）與低磷血癥的發(fā)生風險（4.008 倍）［11-12］，但總體來說TDF 在CHB人群中的腎臟安全性是非常好的。長期的核苷酸類似物（包括阿德福韋酯與TDF）的治療［用藥時間（55.1±29.6）月］中，26%的病人存在PTD 伴或不伴eGFR 的下降，其中16.3%為亞臨床表現(xiàn)，有癥狀的占9.8%，PTD 的發(fā)生與用藥時間的長短有關(guān)［13］，停藥后絕大多數(shù)（81.2%）可獲得恢復(fù)［14］。在一項ETV［用藥時間（43±13）月］與TDF［用藥時間（35±9）月］治療的慢性乙肝人群腎臟安全性的對比研究中，以視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）/肌酐為腎小管功能的評價指標，TDF 組腎小管損傷的發(fā)生率為25%，明顯高于ETV 組（7%）與對照組（7%）［15］。TDF 相關(guān)的腎臟不良事件主要出現(xiàn)在有基礎(chǔ)腎臟疾病的患者［16］。已報道的8 例HBV 單感染者出現(xiàn)范可尼綜合征病人，絕大多數(shù)是發(fā)生在TDF 用藥24 個月以后［17］，故認為范可尼綜合征是TDF 使用后相對晚期的一個并發(fā)癥，絕大部分停藥后可獲得改善，但也有遺留慢性腎功能不全的報道［18］。盡管部分HBV 病人并沒有基礎(chǔ)腎臟病，但幾乎都存在腎損傷高危因素，如阿德福韋酯經(jīng)治史、年齡超過50 歲、糖尿病、動脈粥樣硬化、其他對腎臟可能有影響的共用藥物（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓藥、利尿藥）使用史等［19］。

3 乙肝肝硬化人群是腎損傷發(fā)生的易感人群

肝硬化人群的病理生理特點決定了其本身就是各種原因（腎前性、腎性、腎后性）腎臟損傷的易感人群，其中腎前性約占2/3，腎小管壞死約占1/3，腎后性極其罕見。肝硬化病人門靜脈高壓導致內(nèi)臟循環(huán)與體循環(huán)依次擴張，此外頑固性腹水、反復(fù)腹水穿刺放液、消化道出血、利尿劑的使用、感染因素、慢加亞急性肝衰竭等進一步損害內(nèi)臟或全身血流動力學的事件都可能加劇腎血管收縮并觸發(fā)AKI。AKI 的發(fā)生顯著增加了肝硬化病人的死亡率。肝硬化Child-pugh 分級A、B、C 級患者AKI 發(fā)生率分別為3.77%、10.88%、27.65%。感染、慢加急性/亞急性肝衰竭、合并糖尿病是肝硬化患者發(fā)生AKI 的獨立危險因素［20］。肝硬化病人發(fā)生AKI 的最常見原因是肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）相關(guān)的AKI（HRS-AKI），其特點是腎臟實質(zhì)沒有損傷，是由于門靜脈高壓引起全身血流量減少導致的腎功能下降。然而非HRS-AKI 也是很常見的，如低灌注、感染、利尿劑等藥物和膽汁酸等引起的急性腎小管損傷、HBV 相關(guān)腎、肝硬化相關(guān)IgA 腎病、糖尿病與高血壓并存隱匿性腎病基礎(chǔ)上發(fā)生的AKI［21］。一項研究納入乙型肝炎肝硬化患者298 例，包括代償期患者41 例與失代償期患者257 例，應(yīng)用估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）進行評價，發(fā)現(xiàn)乙肝肝硬化患者腎功能不全的發(fā)生率高達20.8%，其中肝硬化失代償期與代償期并發(fā)腎功能不全的比率分別為21.8%和14.6%［22］。

4 TDF 在乙肝肝硬化人群的腎臟安全性

歐洲肝病學會指南推薦［23］：在年齡超過60 歲、骨質(zhì)疾病、eGFR＜60 mL/min、蛋白尿和血液透析的患者中，推薦應(yīng)用ETV而不是TDF。盡管TDF主要損傷腎小管，但也有文獻報道了腎小球的損傷［24］。該文獻報道了一例乙肝肝硬化患者應(yīng)用TDF后3個月引起范可尼綜合征與腎病綜合征，經(jīng)病理證實為急性腎小管壞死、腎小管間質(zhì)性炎癥、腎小球IgA 沉積、足細胞的足突缺失以及線粒體腫脹，證實了TDF 對腎小球也存在損傷作用，但仍不能完全排除肝硬化相關(guān)的IgA 腎病以及原發(fā)性IgA 腎病的可能。

由于大多數(shù)的隊列研究是回顧性的，缺少頭對頭的平行對照研究，因此需要正確看待研究結(jié)果并兼顧其臨床意義與統(tǒng)計學意義。不同研究的異質(zhì)性很大，如不同的入組標準、抗病毒藥物初治與經(jīng)治比例、失代償期肝硬化比例、抗病毒藥物治療的時間等。不同的研究中采用的AKI 的定義、eGFR 的計算公式也有不同。一項來自于韓國的乙肝肝硬化TDF 初治患者的研究［25］，包括失代償期肝硬化57 例與代償期肝硬化117 例，隨訪12 個月的結(jié)果證實兩組eGFR 的變化差異沒有統(tǒng)計學意義；血清肌酐升高（超過0.5 mg/dL）的比率在失代償期肝硬化組為7.0%，在代償期肝硬化組為2.5%，發(fā)生時間分別在TDF 應(yīng)用后12 周、24 周、48周。在一篇針對慢性乙型肝炎以及乙肝肝硬化的薈萃分析中［11］，3～24 個月的TDF 治療與ETV 治療相比具有更低的eGFR水平（風險為1.601倍）與更高的低磷血癥發(fā)生率（風險為4.008 倍）。在一項Ⅱ期雙盲的應(yīng)用TDF 治療失代償期肝硬化的48 周研究中顯示安全性良好，以血清肌酐比基線升高≥0.5 mg/dL 或血磷＜2 mg/dL 為評判指標，TDF、FTC/TDF、ETV 各組腎損傷發(fā)生率分別為8.9%、6.7%、4.5%［26］。在一項來自于韓國單中心的235 例乙肝肝硬化初治患者的回顧性隊列研究中［27］，包括失代償期肝硬化組52 例患者（ETV 組32 例，TDF 組20 例）與代償期肝硬化183 例患者（ETV 組130 例，TDF 組53例），與基線相比無論是ETV 組還是TDF組隨訪96 周時均沒有引起eGFR 的明顯下降，而基線eGFR水平、糖尿病與利尿劑的使用是eGFR 下降的危險因素，這些結(jié)果與慢性乙肝人群的危險因素是一致的；而抗病毒藥物種類以及是否為失代償期肝硬化并不是eGFR下降的危險因素。目前尚缺乏慢性乙肝以及乙肝肝硬化人群輕度或亞臨床PTD 的報道。比較大型的臨床研究大多數(shù)僅采用eGFR，部分研究對低磷血癥進行評價，均缺乏諸如尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值、胱抑素C等腎小球功能的指標，以及腎小管功能的評估指標（包括酸化、濃縮、排泌、重吸收等功能）。

5 丙酚替諾福韋（Tenofovir alafenamide，TAF）在腎臟安全性方面的優(yōu)勢

前體TAF 是給TFV 加 了 酰 胺 基，TAF 被胃腸道吸收后入血，不容易被分解，絕大部分TAF 直接進入細胞，外周血中TFV 濃度較低，且TAF 的用量僅為25 mg，到達腎小管的TFV 少，即使OAT、MRP等轉(zhuǎn)運蛋白出現(xiàn)功能障礙，也不至于過度蓄積引發(fā)腎小管毒性。與TDF 相比，TAF 給藥后的TFV在全身血漿中的平均暴露量降低89%［28］。所以25 mg 的TAF 與300 mg 的TDF 相比，最大優(yōu)勢是更小的用藥劑量達到了更高的藥物濃度與更低的腎臟損傷風險。ETV 和TDF 對于肌酐清除率＜50 mL/min 的患者，都需要調(diào)整劑量；而TAF 對于肌酐清除率＞15 mL/min 的患者無需調(diào)整劑量。與TDF相比，TAF 在對HBeAg 陰性和HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎患者治療96 周時療效非劣性，但骨骼和腎臟安全性更好；TAF 組eGFR 下降25%的患者比例為11%而TDF 組為18%，差異有統(tǒng)計學意義。且TAF 組96 周時，eGFR 下降幅度較小，近端腎小管功能標志物如視黃醇結(jié)合蛋白、β2 微球蛋白等變化較?。?9］。TAF 也可用于TDF 相關(guān)Fanconi綜合征患者的挽救治療［30］。

綜上所述，一般來說TDF 在慢性乙型肝炎患者中的腎臟安全性是較高的。肝硬化人群常常伴有多種基礎(chǔ)疾病以及復(fù)雜的用藥史，一些病人還可能具有未被發(fā)現(xiàn)的亞臨床腎病，因此針對此類人群TAF 是更優(yōu)的選擇。對那些ETV 病毒學應(yīng)答不佳或耐藥的肝硬化患者，且TAF 不可及的情況下，應(yīng)用TDF 前應(yīng)仔細評估腎小球與腎小管功能，早期發(fā)現(xiàn)亞臨床腎臟疾病，同時尋找可能的腎損傷高危因素，并加強用藥后腎臟方面的監(jiān)測，開展高質(zhì)量的前瞻性隊列研究進一步評估TDF 在乙肝肝硬化這一特定人群中的腎臟安全性。