鄭怡，王洋洋，劉晶，邢津驍，湯繼芹

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南）

0 引言

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，可引起典型的運(yùn)動(dòng)癥狀，如靜止性震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)不穩(wěn)和一些非運(yùn)動(dòng)性特征[1]。當(dāng)前的帕金森病治療方向主要集中于治療運(yùn)動(dòng)癥狀，帕金森病患者、護(hù)理人員和醫(yī)療人員對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀（Non-motor symptoms，NMS）的報(bào)道和認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療落后于運(yùn)動(dòng)癥狀的治療。有些NMS 可能比運(yùn)動(dòng)癥狀早15-20年出現(xiàn)，并對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，因此解決NMS 至關(guān)重要，不容忽視[2]。

有研究表明[3]，高達(dá)98%的PD 患者伴隨至少有1 種NMS，其中睡眠障礙是最常見的。在一項(xiàng)對(duì)358 名PD 患者的橫斷面調(diào)查中[4]，多達(dá)30%的帕金森病患者未能向其醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告睡眠障礙；睡眠障礙的患病率在其他研究中高達(dá)40%，睡眠障礙與生活質(zhì)量嚴(yán)重受損有關(guān)。因此需要采取進(jìn)一步的干預(yù)措施，鼓勵(lì)帕金森病患者報(bào)告并治療睡眠障礙。

PD 的睡眠障礙的原因包括[5]日間過度嗜睡、阻塞性呼吸暫停、睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、失眠癥、不寧腿綜合征和晝夜節(jié)律紊亂等等，了解PD 患者睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制更有利于各類癥狀的總體改善，接下來就上述前四種因素進(jìn)行綜述。

1 過度日間嗜睡（Excessive daytime sleepiness ,EDS）

過度日間嗜睡（EDS）是一種非運(yùn)動(dòng)性癥狀，是指在清醒時(shí)間不適當(dāng)或不良的嗜睡，影響16%-50%的帕金森病患者。由于EDS 對(duì)生活質(zhì)量和駕駛安全具有顯著的負(fù)面影響，因此充分了解該癥狀的發(fā)病機(jī)制是非常必要的[6]。

1.1 EDS 發(fā)病機(jī)制

導(dǎo)致EDS 的因素有很多，比如多巴胺能治療（特別是多巴胺能激動(dòng)劑和高劑量的左旋多巴）、抗抑郁藥物、夜間睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂、精神癥狀和自主神經(jīng)功能障礙（夜尿多，體位性低血壓）等都能導(dǎo)致PD 患者發(fā)生EDS[7]。學(xué)者Sang Won Yoon[8]利用PET 手段觀察PD 患者丘腦的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值 （standardized uptake value ratios，SUVRs）。由于放射配體與丘腦、紋狀體、腦干具有結(jié)合特性，SUVRs 減少意味著神經(jīng)回路受到損害。其研究結(jié)果顯示丘腦SUVRs 與Epworth 嗜睡量表（分?jǐn)?shù)越高EDS 越嚴(yán)重）呈顯著負(fù)相關(guān)，提示EDS 的發(fā)病機(jī)制與丘腦的損傷有密切關(guān)系。另外有學(xué)者[6]利用MRI 觀察到：PD 患者中伴有EDS 人群大腦中右側(cè)殼核和左側(cè)蒼白球出現(xiàn)肥大性改變，提示PD-EDS 患者早期階段可能發(fā)生代償性機(jī)制，并且其肥大性改變將來可用于篩選PD-EDS 的生物學(xué)標(biāo)記。

1.2 EDS 的檢測(cè)與治療

臨床上廣泛使用Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評(píng)估EDS 的嚴(yán)重程度，用于確定一定時(shí)期內(nèi)的睡眠嚴(yán)重程度。大多數(shù)研究[9]采用10分作為判斷嗜睡的標(biāo)準(zhǔn)，分?jǐn)?shù)越高說明嗜睡程度越嚴(yán)重，當(dāng)超過16分（滿分24分）時(shí)說明有危險(xiǎn)性嗜睡。一些電生理測(cè)試則是診斷EDS 的金標(biāo)準(zhǔn)，例如：多次睡眠潛伏期測(cè)試（ Multiple Sleep Latency Test ，MSLT）和保持清醒測(cè)試（maintenance of wakefulness test，MWT）。前者用于評(píng)估入睡的能力，后者則用于度量患者保持清醒的能力。當(dāng)PD 患者表現(xiàn)出嗜睡癥狀時(shí)，MSLT 可以顯示平均睡眠潛伏期和陣發(fā)性睡眠時(shí)間，用于鑒別診斷嗜睡癥。此外，24 小時(shí)連續(xù)睡眠記錄或至少1周的活動(dòng)記錄也可用于診斷PD 中的EDS[3,9]。學(xué)者Daniel J[2]把全球動(dòng)力學(xué)公司（Global Kinetics Corporation）開發(fā)的可穿戴傳感器帕金森運(yùn)動(dòng)描記器（The Parkinson’s KinetiGraph，PKG）應(yīng)用到EDS 患者中，證實(shí)了PKG 能用于檢測(cè)患者的靜止時(shí)間百分比，可以反映患者的日間嗜睡時(shí)長。

對(duì)于EDS 的治療，非藥物治療方面有光療法和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激。光療法是通過影響患者晝夜節(jié)律系統(tǒng)和促進(jìn)多巴胺釋放來改善帕金森病的嚴(yán)重程度、日間的警覺性、夜間的睡眠質(zhì)量或睡眠碎片。光療和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激都為非侵入性治療，兩者的副作用不大，且出現(xiàn)時(shí)長很短暫（比如：頭痛、惡心和輕躁）。重復(fù)性TMS（rTMS）直接誘導(dǎo)跨突觸神經(jīng)元激活。高頻rTMS（＞5hz）可產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，增強(qiáng)大腦皮層興奮性，而低頻rTMS（＜1hz）則有相反的作用。rTMS 與腦電圖結(jié)合可能是治療阻塞性睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征、嗜睡癥、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、夢(mèng)游、外傷性腦損傷后睡眠-覺醒障礙和慢性失眠等睡眠障礙的有效方法。但目前還沒有研究集中于rTMS 治療PD 中EDS 的療效。如果非藥物治療策略不能改善EDS，可以考慮藥物治療。但很少有治療帕金森病患者EDS 的藥理學(xué)治療，主要因?yàn)樵谶@方面缺少多中心臨床試驗(yàn)。目前只有少量的研究證實(shí)了催眠促進(jìn)劑（如莫達(dá)非尼和阿莫達(dá)尼）或興奮劑（如哌醋甲酯或右旋安非他命）能夠治療EDS[9]。

2 睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙（periodic limb movement during sleep,PLMS）

睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)（PLMS），表現(xiàn)為睡眠期間的重復(fù)性運(yùn)動(dòng)，通?；颊咚咧兴闹嚢l(fā)性運(yùn)動(dòng)常與下肢不寧綜合征同時(shí)存在。典型表現(xiàn)為大姆趾背屈，常伴有踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)部分性屈曲，有時(shí)累及髖部[10]。它是一種常見的睡眠障礙，在普通人群中的患病率約為4%-11%[11]，在65歲以上的成年人中上升到約45%。PLMS 的嚴(yán)重程度也隨著年齡的增長而增加。據(jù)報(bào)道[12]，PLMS 的出現(xiàn)在病理生理學(xué)上與鈣通道和（或）多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)。PLMS 可擾亂睡眠，并與日間過度嗜睡有關(guān)[1]。

2.1 PLMS 發(fā)生機(jī)制

年齡增長、吸煙和咖啡因的使用與PLMS 的惡化相關(guān)，在老年人、男性、使用抗抑郁藥的人和咖啡因使用量較高的人中，PLMI ≥10 的幾率較高[13]。PLMS 的病理生理學(xué)機(jī)制還沒有完全闡明，但目前，雙側(cè)脊髓模式發(fā)生器的抑制作用減弱和遺傳預(yù)處理被認(rèn)為是PLMS 產(chǎn)生的原因[14]。研究表明[15]，多巴胺及其受體激動(dòng)劑類藥物能改善PLMS 癥狀，提示PLMS 發(fā)病與中樞多巴胺系統(tǒng)障礙有關(guān)，也可能是與年齡相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元功能減退導(dǎo)致患者產(chǎn)生PLMS。另一方面，阿片類藥物通過多巴胺介導(dǎo)作用于脊髓和脊髓上部（紋狀體）能有效緩解疼痛并改善動(dòng)作行為的影響，由此說明，PLMS 與部分多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。

2.2 PLMS 的檢測(cè)手段

當(dāng)周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)（periodic limb movement index，PLMI）≥15 次/h 即可診斷為PLMS[16]。多導(dǎo)睡眠圖是量化PLMS 嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)[1]，大部分研究都會(huì)采用多導(dǎo)睡眠圖PSG 來評(píng)價(jià)PLMS 的嚴(yán)重程度。雖然不寧腿綜合征和PLMS 的定義不同，但它們的治療方法非常相似。不寧腿綜合征和PLMS 也可能通過增加交感神經(jīng)張力和睡眠碎片增加心血管風(fēng)險(xiǎn)[1]。多巴胺激動(dòng)劑普拉克索、羅匹尼羅是不寧腿綜合征和PLMS 常用藥物，入睡前低劑量的攝入能夠改善癥狀，減少周期性腿動(dòng)，提高睡眠質(zhì)量[17]。目前大部分研究為觀察PLMS 與PD 之間的發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)性，針對(duì)PD-PLMD 的治療方法較少見。

3 快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（Rapid eye movement sleep behavior disorder ，RBD）

快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（RBD）在快速眼動(dòng)睡眠期間會(huì)導(dǎo)致肌肉失弛緩，出現(xiàn)各種復(fù)雜、過激的肢體運(yùn)動(dòng)，如拳打、腳踢、翻滾、喊叫或墜床等，可導(dǎo)致患者或床伴受傷[17]。其在普通成人中的患病率約為1%，而在帕金森患者中的患病率為20%- 50%[18]。RBD 作為PD 的先兆癥狀之一，會(huì)比PD 早出現(xiàn)10年以上[1]，并且可能在5-15年之內(nèi)由單一的RBD 轉(zhuǎn)化為PD，故及時(shí)發(fā)現(xiàn)RBD，停止或減慢疾病惡化速度，對(duì)預(yù)防PD 的發(fā)生有著重要意義[19]。

3.1 RBD 發(fā)生機(jī)制

RBD 與調(diào)節(jié)REM 睡眠結(jié)構(gòu)的腦橋延髓功能障礙有關(guān)，包括藍(lán)斑或亞藍(lán)斑復(fù)合體[3]。根據(jù)Braak分級(jí)[20]理論認(rèn)為腦干核團(tuán)包括藍(lán)斑下核在PD 早期即出現(xiàn)病變，而藍(lán)斑下核是REM 睡眠調(diào)控核心，其損害在RBD 的發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。另外PD-RBD 患者左側(cè)藍(lán)斑下核與右側(cè)中腦腹側(cè)存在功能連接減弱且與靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示此處功能連接減弱可引起PD-RBD 的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。

3.2 RBD 的檢測(cè)與治療

在診斷RBD 方面，主觀手段有RBD 睡眠行為障礙篩查問卷（RBD Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire），客觀手段有多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG），并且將其記錄的肌電圖進(jìn)行分析，該手段為RED 的診斷金標(biāo)準(zhǔn)[3]。

RBD 的治療首先是營造一個(gè)無安全隱患、安穩(wěn)平靜的睡眠環(huán)境，例如，在床上放置軟墊，用枕頭與床上的伴侶保持距離，并移除尖銳和潛在傷害性的物體。治療RBD 最常用的藥物是褪黑素和氯硝西泮，使用劑量沒有統(tǒng)一的指標(biāo)，總體原則是由低開始，若癥狀沒有減輕則需要繼續(xù)增加用量，甚至需要同時(shí)使用兩種藥物。長期服用褪黑素和氯硝西泮會(huì)有早晨頭昏眼花和白天嗜睡的副作用（尤其是氯硝西泮），這也是患者隨訪內(nèi)容的一部分。值得注意的是，三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-HT 再攝取抑制劑的使用會(huì)增加引起RBD 發(fā)作的可能性。用藥后如發(fā)生紅細(xì)胞減少，應(yīng)考慮停用這些藥物。與帕金森病的大多數(shù)其他運(yùn)動(dòng)問題不同，多巴胺能藥物的使用不會(huì)誘發(fā)RBD[21]。

4 阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是由反復(fù)的部分或全部上氣道的通暢性不佳，出現(xiàn)阻塞氣道而引起的，可導(dǎo)致睡眠中間歇性低氧血癥或呼吸暫停。它在普通人群和帕金森病患者中都很常見。目前，我國還沒有大規(guī)模的OSAs 流行病學(xué)調(diào)查。香港某中心老年人OSA 調(diào)查顯示[22]：156 人（66.7%）、102 人（43.6%）、70 人（29.9%）和45 人（19.2%）阻塞性睡眠呼吸暫停評(píng)分AHI 得分分別為5、10、15 和20/h，并且患病率與年齡成正相關(guān)。日本的一項(xiàng)研究表明[23]，帕金森病患者中AHI＞15 的睡眠呼吸暫停占22.4%。另一項(xiàng)亞洲研究[24]發(fā)現(xiàn)，15.1% 的帕金森病患者有輕度OSA，18.9%有中度OSA，15.1%有重度OSA。Yuan Shen[25]對(duì)293例中國的PD 患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)帕金森病研究組有27.62%（AHI＞5）的睡眠呼吸暫停，其中輕度14.2%（34/239），中度6.7%（16/239），重度6.7%（16/239）。

4.1 OSA 發(fā)生機(jī)制

在普通人群中，肥胖人員有較高的風(fēng)險(xiǎn)患OSA；但在PD 患者當(dāng)中，體重與OSA 的嚴(yán)重程度無關(guān)，這表明了普通人和PD 患者兩種人群的OSA 發(fā)病機(jī)制不同[3]。據(jù)報(bào)道[25]PD 患者中OSA 的致病因素有性別與年齡：大部分PD-OSA 患者為男性；患病率與年紀(jì)增長成正相關(guān)，并且與RED 低發(fā)病率有關(guān)。隨著年齡的增長，口腔部肌肉力量減退，上氣道發(fā)生塌陷的幾率就會(huì)增高，睡眠時(shí)咽部的阻力變大，并且負(fù)責(zé)維持呼吸通暢的負(fù)壓反射減少，進(jìn)而導(dǎo)致患者發(fā)生了阻塞性睡眠呼吸障礙。其次，由于PD 患者的運(yùn)動(dòng)障礙引發(fā)的軀干姿勢(shì)異常和胸壁僵硬，導(dǎo)致限制性肺炎或者其他的上呼吸道和肺功能異常。最后，PD 患者中，神經(jīng)元在腦干核部位大量丟失（腦干核參與睡眠生理學(xué)和呼吸控制），運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能喪失，支配口咽肌的周圍神經(jīng)退行性改變，上述的原因都能導(dǎo)致PD 患者出現(xiàn)OSA[26]。阻塞性睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的睡眠碎片可能損害睡眠的穩(wěn)態(tài)效應(yīng)[27]。

4.2 OAS 的檢測(cè)與治療

患者只要呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-ehypopnea index，AHI）≥15 次/h 就能夠被定義為OSA[27,28]。目前持續(xù)氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）是臨床上一致認(rèn)為療效最好并且綠色無創(chuàng)的治療手段。CPAP 治療OSA 的作用機(jī)制主要為提供正壓氣流以對(duì)抗吸氣負(fù)壓，是一種方便可行的消除呼吸事件的手段，能夠很好地維持上氣道的通暢性[29]。并且有研究[27]指出CPAP 通過改善睡眠質(zhì)量和血氧飽和度，能有助于通過降低這些對(duì)大腦的潛在下游影響而減緩PD 的運(yùn)動(dòng)功能障礙的惡化。

5 小結(jié)

帕金森患者的睡眠障礙致病原因有很多，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，且上述的癥狀除了單一出現(xiàn)還有可能會(huì)合并出現(xiàn)，如OSA 患者會(huì)伴發(fā)PLMS 等，臨床上應(yīng)該先做出全面評(píng)估和詢問，辨別患者出現(xiàn)睡眠障礙的原因，定制以機(jī)制及患者為中心的治療方案，再進(jìn)行針對(duì)性的治療。而部分MNS 比PD 早出現(xiàn)，及時(shí)的發(fā)現(xiàn)和篩查能夠有效預(yù)防和阻止PD 的發(fā)病與惡化，進(jìn)一步的研究應(yīng)該著重在MNS 的診斷工具上，對(duì)睡眠障礙的改善有著十分重要的意義。而在EDS 當(dāng)中的光療法雖然普遍獲得了治療成效，但是具體的最佳介入時(shí)間、實(shí)施劑量，持續(xù)的時(shí)間目前仍未有一個(gè)統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)，往后需要更多的大樣本，多中心臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)的探討。褪黑素對(duì)RBD 的劑量原則上是由低到高，但有研究[18]指出長期使用4 毫克的褪黑素并不能減少PD-RBD。如何把握褪黑素能夠在副作用最小的情況下精準(zhǔn)用量去改善PD-RBD 值得學(xué)者們往后繼續(xù)深入探究。

睡眠的中斷不僅會(huì)影響睡眠與日常生活的質(zhì)量，更有可能加速神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到帕金森的高發(fā)病率與其發(fā)病后對(duì)家庭及患者造成的不便影響，需要更加重視睡眠障礙的篩查及診斷，這對(duì)于帕金森的預(yù)防和治療至關(guān)重要。