余豹，李琳

（1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，青海 西寧）

0 引言

高血壓是常見的疾病之一，以原發(fā)性居多。據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查顯示我國居民的知曉率較以前有提升，但在治療率、控制率上面仍然不佳[1]。眾所周知，如血壓控制不佳，其常常伴隨心臟、腦、腎臟、視網(wǎng)膜等器官的功能性及器質(zhì)性的改變以及脂質(zhì)及代謝的紊亂。有數(shù)據(jù)表明2010年我國因高血壓死亡共204.3 萬人，占全部死亡的24.6%，占慢性病死亡的29.1%。在所有心血管病死亡中，64.0%是由高血壓造成的[2]。大量數(shù)據(jù)表明，高血壓患者的靶器官損壞和心腦血管意外與炎癥有關(guān)。NLR 是白細胞的兩個亞型 (中性粒細胞和淋巴細胞) 計數(shù)之比，可作為機體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的炎癥標志物。其中，中性粒細胞可以反映人體的炎癥狀況，通過增強促進氧化劑和凝血因子的釋放，從而導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷和血小板聚集。現(xiàn)對NLR 與高血壓患者靶器官損壞的研究現(xiàn)狀進行概述。

1 NLR 與冠心病

冠心病是由多種機制共同導(dǎo)致冠狀動脈狹窄或阻塞，所致心肌缺氧、缺血。動脈粥樣硬化作為其中的重要機制之一，炎癥參與動脈粥樣硬化，并作為核心因素。動物模型表明，動脈粥樣硬化斑塊中，活化的巨噬細胞產(chǎn)生趨化因子，最終導(dǎo)致中性粒細胞遷移至病變部位[3-6]。體外實驗表明，隨后中性粒細胞通過內(nèi)皮層的遷移可由氧化低密度脂蛋白(oxLDL)介導(dǎo)，通過增加內(nèi)皮收縮和上調(diào)細胞內(nèi)粘附分子-1(ICAM-1)[7]。另一項研究表明，中性粒細胞的消耗減少動脈粥樣硬化的形成，可能是通過減少斑塊內(nèi)的凋亡和炎癥[6]。然而，中性粒細胞及其介質(zhì)同樣也會出現(xiàn)在動脈粥樣硬化的患者之中[8]。機體進入病變狀態(tài)，中性粒細胞釋放顆粒蛋白：CAMP 和AZU1 刺激炎癥單核細胞的集聚[9]。AZU1 先沉積在內(nèi)皮細胞上，并觸發(fā)單核細胞阻滯和內(nèi)皮粘附分子的上調(diào)?；|(zhì)金屬蛋白酶8 破壞膠原，因此與斑塊不穩(wěn)定有關(guān)[10,11]。髓過氧化物酶催化過氧化氫轉(zhuǎn)化為次氯酸，進而將胺氧化成有毒的氯胺，從而改變脂蛋白的功能[12]。除了顆粒蛋白外，中性粒細胞釋放ROS，可激活內(nèi)皮細胞，吸收額外的中性粒細胞，氧化LDL，并導(dǎo)致斑塊易破裂[13]。在動脈粥樣硬化中，中性粒細胞很容易發(fā)生凋亡，從而釋放出一種多肽混合物，增加單核或巨噬細胞向病變的遷移，以吞噬凋亡細胞。血栓形成過程中，中性粒細胞也起到重要作用[14]。在激光誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷的小鼠實驗中，已經(jīng)表明中性粒細胞是最先到達損傷部位，甚至比血小板更早[15]。值得注意的是，抑制中性粒細胞與損傷部位內(nèi)皮的結(jié)合可減少了組織因子（TF或 FIII）的存在，組織因子是外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)的主要啟動因子。進而可降低凝血級聯(lián)、纖維蛋白生成和血小板活化的最終產(chǎn)物。此外，中性粒細胞衍生蛋白酶組織蛋白酶G 和彈性蛋白酶降解組織因子途徑抑制劑(TFPI)，是TF 的主要抑制劑，從而促進凝血[16]。此外，中性粒細胞能夠通過產(chǎn)生ROS 來激活血小板。因此，中性粒細胞在細胞聚集、遷移、斑塊的不穩(wěn)定性及血栓形成中起重要參與者。

如上所述，中性粒細胞促進動脈粥樣硬化血栓形成的過程，進而可能增加導(dǎo)致急性心肌梗死。已有數(shù)據(jù)表明，高NLR 與心血管疾病的發(fā)病，病變程度以及預(yù)后的相關(guān)度不斷提升。Sun 等[17]人的研究結(jié)果表明：入院時NLR升高是80歲以上住院高血壓患者90 天內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因素。隨著NLR 增加，死亡的發(fā)生率增加（第三分位數(shù)：RR=9.646，P=0.041，第四分位數(shù)：RR=16.451，P=0.007）。ROC分析發(fā)現(xiàn)入院NLR 高于2.97 可預(yù)測死亡率，靈敏度92.6%，特異性為52.5%（AUC=0.714，P=0.00）。在發(fā)生嚴重的冠狀動脈閉塞后，同時伴有心肌缺血及胸痛的表現(xiàn)的3 到6 小時內(nèi)，早期再灌注是治療的標準。但是再灌注也損壞心肌，增大梗死面積。Litt 等人通過對全血中，中性粒細胞缺少的缺血心肌進行再灌注，發(fā)現(xiàn)無中性粒細胞的再灌注可減少梗死面積，繼而確定中性粒細胞是再灌注損傷的關(guān)鍵介質(zhì)[18]。但在實際中，如果再灌注，死亡或受損的心肌以及受損的細胞外基質(zhì)釋放信號，吸引和激活中性粒細胞。最初，這有助于心肌修復(fù)，因為中性粒細胞吞噬壞死組織，并使單核細胞進一步降解受損組織。被激活的中性粒細胞釋放的脫顆粒蛋白和活性氧也會破壞完整的細胞和細胞外基質(zhì)，激活內(nèi)皮細胞，趨化更多的中性粒細胞，進而可能增大梗死面積[19]。此外，中性粒細胞介導(dǎo)的單核細胞的趨化被認為是有害的，因為有研究表明心肌梗死后單核細胞的聚集增加使小鼠動脈粥樣硬化加速。Ayca 等研究表明，STEMI 患者的支架血栓形成與NLR 成正相關(guān)。NLR＞4.8 對于預(yù)測支架血栓形成的敏感度和特異性分別為56%和68%，NLR＞4.9，對于預(yù)測院內(nèi)死亡率的敏感性和特異性分別為70%和65%[20]。在186例穩(wěn)定型心絞痛患者的研究中，NLR＞2.7 與高SYNTAX評分相關(guān)。與SYNTAX 評分一樣，GENSINI 評分用于評估CAD 的復(fù)雜性和嚴重程度[21]。在2967例CAD 和非571例CAD 患者中，NLR 被證實是高Gensini 評分的預(yù)測因子；NLR＞2.04 可高度預(yù)測CAD 的存在（OR：1.18,95%CL1.09-1.27,P=0.009）[22]。因此，NLR 可能對于單一指標而言，更具有意義，但對于臨床診斷及治療預(yù)測，其仍需要大樣本的數(shù)據(jù)去收集及分析。

2 NLR 與心律失常

炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致心律失常，已被大部分學(xué)者所認同。而心房顫動（AF）作為心律失常的常見之一，其有嚴重的并發(fā)癥，如卒中等。Bruins 等人首次發(fā)現(xiàn)心房纖顫與體外循環(huán)手術(shù)的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)炎癥標志物(白細胞介素-6 和c 反應(yīng)蛋白) 的峰值與術(shù)后房顫的發(fā)生有關(guān)[23]。Gibson 等人證明術(shù)前和術(shù)后NLR 升高均與術(shù)后房顫相關(guān)[24]。在單純性房顫患者的組織學(xué)基質(zhì)中，可見心房的炎癥改變，從而強調(diào)了炎癥在房顫中的作用[25]。最近對2766例患者的11 項研究的薈萃分析表明，NLR是房顫的一個強有力的預(yù)測因子[26]。Berkovitch 等對21118 名無房顫進行為期7.5±5年的隨訪中，首次年度隨訪時計算其血清NLR，并分為低NLR（NLR＜2.83）和高NLR（NLR ≥2.83），經(jīng)過校正COX 回歸分析表明，NLR 每增加1個單位，首次發(fā)生AF 事件的風(fēng)險顯著增加14%（95%CL[1.06-1.23]，P＜0.001），死 亡 風(fēng) 險 增 加20%[27]。NLR 升高與低溫消融后房顫復(fù)發(fā)率增加之間的關(guān)系最近也有報道。NLR ≥5.6 強烈預(yù)測射頻消融后房顫的復(fù)發(fā)[28]。然而，NLR 未能預(yù)測電復(fù)律成功后房顫的復(fù)發(fā)[29]。在一項回顧性研究中，Chatterjee[30]等人的研究表明，在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的病人中，術(shù)前白細胞計數(shù)升高、中性粒細胞增多和NLR 升高是室性心律失常的重要預(yù)測因素。

3 NLR 與腦卒中

急性缺血性中風(fēng)(AIS)會導(dǎo)致局部腦損傷，從而激活大腦和周圍的免疫細胞，炎癥反應(yīng)涉及 AIS 的所有階段。缺血組織釋放趨化因子和細胞因子，并趨化外周循環(huán)白細胞[31]。在白細胞中，發(fā)現(xiàn)中性粒細胞是一種重要的介質(zhì)并加劇缺血性腦損傷[32]。早期中性白細胞增多已被確定與較大的梗死體積和卒中嚴重程度增加相關(guān)[33]。淋巴細胞也浸潤缺血組織并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。一些研究者已經(jīng)證明，較低的淋巴細胞計數(shù)與 3個月時功能結(jié)局較差相關(guān)[34]。最近，NLR 顯示可預(yù)測 AIS 患者的短期結(jié)局。在臨床模型，中性粒細胞一直被認為是有害的。在臨床前模型中，在誘導(dǎo)大腦中動脈阻塞前抑制或耗盡中性粒細胞可減少梗死體積并改善功能預(yù)后[35]。24 小時內(nèi)增加的中性粒細胞計數(shù)與更大的梗死體積和更差的功能預(yù)后相關(guān)。根據(jù)臨床和臨床前模型的數(shù)據(jù)，幾項臨床試驗評價了 AIS ，使用抑制中性粒細胞向大腦遷移的化合物，但所有這些試驗均未顯示 AIS 結(jié)局的改善。此外，一些研究已顯示不良事件增加，包括感染和出血轉(zhuǎn)化率增加。臨床試驗中的一個潛在缺陷是忽視相對于卒中發(fā)作的給藥時間[36-38]。中性粒細胞-淋巴細胞比率(NLR)已被廣泛報道為AIS 的預(yù)后生物標志物，在AIS 后，NLR 與梗死體積增加和相關(guān)功能減退相關(guān)。Ashley 等研究表明，在急性腦卒中后48-72小時內(nèi)，相對于淋巴細胞計數(shù)較高，中性粒細胞計數(shù)較低應(yīng)被認為是一個有利的卒中預(yù)后的預(yù)測因子。相反，在急性腦卒中后48-72 小時，相對于低淋巴細胞計數(shù)，高中性粒細胞計數(shù)應(yīng)該被認為是一個較差的卒中預(yù)后的預(yù)測因子。在AIS 術(shù)后48-72 小時內(nèi)，中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)被認為是預(yù)測預(yù)后的最強指標。結(jié)局不良組的 NLR（8.68±0.93）顯著高于結(jié)局良好組（4.5±0.51，P=0.009）和對照組（4.33±0.66，P＜0.001）。48-72 小時NLR ≥4.58 的患者出現(xiàn)不良結(jié)局的可能性是NLR＜4.58的AIS 患者的5.58 倍。有研究表明，當評價 AIS 患者作為血管內(nèi)治療的候選者時，NLR（一種容易獲得的生物標志物）可能是風(fēng)險分層的臨床有用指標[39]。對116例患者進行研究，平均基線NIHSS 評分為17，90 天mRS 評分為4。在控制年齡、IVtPA 治療和血管再通后，NLR 與mRS 之間存在顯著相關(guān)性 (P= 0.02)。NLR ≥5.9，可預(yù)測90 天時的不良結(jié)局和死亡[40]。針對其危險因素及不良結(jié)果的研究, 不同的研究結(jié)果尚未完全統(tǒng)一, 需要大樣本數(shù)據(jù)去進一步證實。

4 NLR 與腎功能不全

腎血管病變的程度與高血壓程度及病變密切相關(guān)。炎癥引起腎血流動力學(xué)的改變，這種改變可以持續(xù)數(shù)小時甚至數(shù)年[41]。雖然在慢性腎臟病的所有階段都可以看到免疫系統(tǒng)的足跡，但其確切的潛在機制尚不清楚。炎癥是由免疫細胞在損傷部位的浸潤和積聚引起的，可導(dǎo)致可溶性介質(zhì)或細胞因子對局部細胞應(yīng)激的釋放[42]。炎癥介質(zhì)與腎功能不全的相關(guān)性取決于炎癥的持續(xù)性、病理狀態(tài)和炎癥部位。持續(xù)的無菌性炎癥與肌纖維母細胞、肥大細胞、巨噬細胞等促纖維化細胞的積累有關(guān)，最終導(dǎo)致細胞外基質(zhì)和腎纖維化的產(chǎn)生。組織損傷導(dǎo)致DAMP分子釋放，可能激活TLRs，從而放大炎癥過程和組織重塑。研究表明，通過刺激促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，研究表明 TLR-2 和 TLR-4 在炎癥和纖維化發(fā)展中的重要性，通過刺激促炎介質(zhì)的生成，如 IL-8、TNFα。NLRP-3 炎性小體可識別腎臟疾病中的ROS、尿酸、ATP、核酸和細胞外基質(zhì)成分等報警信號。在這種情況下，腎臟炎癥最終導(dǎo)致腎血流量和清除率下降。另一方面，GFR 的降低會導(dǎo)致尿毒癥毒素的積累，這些毒素會通過產(chǎn)生晚期糖基化末端(AGEs)影響免疫系統(tǒng)，而晚期糖基化末端是一種非酶化的糖基化和氧化蛋白，與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)。AGEs 可顯著降低腎臟清除能力，并通過增加氧化應(yīng)激促進炎癥反應(yīng)。了解炎癥介質(zhì)在腎臟血流動力學(xué)功能中的作用有助于設(shè)計這些患者的治療方案[43]。有研究表明在炎癥狀態(tài)下，白細胞造血功能的改變誘導(dǎo)造血干細胞產(chǎn)生骨髓偏倚祖細胞，導(dǎo)致粒細胞生成增加，淋巴細胞生成減少。在慢性炎癥中，硫酸吲哚酚可能導(dǎo)致骨髓中白細胞造血過程的異常和NLR 升高。硫酸吲哚酚誘導(dǎo)NLR 升高的另一個可能機制是交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活。在小鼠慢性可變應(yīng)激條件下，交感神經(jīng)纖維顯示在骨髓中釋放多余的去甲腎上腺素，通過 b3-腎上腺素能受體導(dǎo)致中性粒細胞和炎性單核細胞的輸出量增加。腎功能是心血管病人NLR 的一個重要決定因素。腎損害引起的NLR 升高是由骨髓造血過程的異常引起的。硫酸吲哚酚在這些過程中起著重要的作用[44]。

5 NLR 與眼底病變

長期的高血壓，如果血壓控制不達標的情況下，容易使視網(wǎng)膜中央動脈發(fā)生細動脈硬化。在眼底檢查可見到血管迂曲，動靜脈交叉處壓痕，嚴重者可有視盤水腫等。視網(wǎng)膜動脈發(fā)生硬化，從而可引起視網(wǎng)膜動靜脈疾病。在視網(wǎng)膜靜脈疾病中，視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的第二大常見疾病，如果不及時治療，可能會導(dǎo)致嚴重的眼部并發(fā)癥，最終導(dǎo)致視力下降[45]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞涉，根據(jù)阻塞的位置，可能表現(xiàn)為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）或視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）。有研究表明，局灶性和全身性炎癥通過誘導(dǎo)動脈粥樣硬化和全身性高凝狀態(tài)，在RVO 的發(fā)生發(fā)展中起作用[46]。NLR被認為是判斷全身炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化的預(yù)后指標。Dursun 等[47]人研究表明，較高的NLR 與RVO 的發(fā)生相關(guān)。高NLR 可作為鑒別RVO 風(fēng)險的指標。NLR 預(yù)測RVO 的最佳截斷值＞1.89，靈敏度為72.5%，特異度為100%。

6 結(jié)語

NLR 對高血壓患者的分級和靶器官的損、預(yù)后等有重要意義，但是目前NLR 的尚有不全面之處，一些觀點仍是有一些分歧，同時如果患者的年齡，是否有感染、腫瘤、使用激素等其他情況，都會使NLR 出現(xiàn)波動；有些研究沒有制定標準的方案，造成一些結(jié)果出現(xiàn)偏倚，同時NLR 的使用范圍也有分歧。近年來，經(jīng)過廣大醫(yī)務(wù)和科研工作者的不懈努力，關(guān)于NLR 在高血壓患者靶器官損壞的相關(guān)文章不斷發(fā)表，NLR 會將更加適應(yīng)臨床，為臨床工作者提供輔助參考，使廣大患者受益。