韓聰，陳秋妤，楊雯欣，喬調(diào)調(diào)，楚曼

(陜西中醫(yī)藥大學醫(yī)學技術學院，陜西 咸陽）

1 腸道菌群概述

體內(nèi)與人體息息相關處于共生狀態(tài)的微生物是高度多樣化的，其種類高達1000 種以上，且絕大多數(shù)都生活在胃腸道內(nèi)。以宏基因組為基礎進行研究分析，腸道菌群可大抵分為三種菌型，包括擬桿菌型，瘤胃球菌型及普菌型[1]。在小腸內(nèi)是以厚壁菌門和放線菌門為主要細菌組成部分，而結腸內(nèi)我們常見到的主力軍則是擬桿菌門和厚壁菌門中的毛螺旋菌科[2]。這些種類繁多的腸道菌群自然而然地組成了一個神秘的微生態(tài)系統(tǒng)，在人體的日常消化、日常營養(yǎng)的吸收、機體能量的供應、脂肪代謝、免疫調(diào)節(jié)等過程中起到了不可或缺的作用[3]。一旦腸道內(nèi)的穩(wěn)態(tài)受到影響，導致腸道菌群失調(diào)，便可能會成為一系列臨床相關疾病發(fā)生的導火索。例如炎癥性腸病，2 型糖尿病，慢性腎臟病，結腸癌等疾病的發(fā)生風險會大幅提高。

2 腸道菌群失調(diào)發(fā)生機制

腸道菌群所組成的微生態(tài)系統(tǒng)在人體的免疫調(diào)節(jié)過程中扮演了重要的角色。在一定程度上，腸道中的菌群可以促進腸道相關淋巴組織的發(fā)育以及存在于其中的多種免疫細胞的分化[4]，進而間接地參與到人體內(nèi)發(fā)生的腸道免疫反應過程中。首先，有研究者通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，在無菌動物（GF）小鼠腸道組織中，可出現(xiàn)集合淋巴結發(fā)育不良，孤立淋巴濾泡缺失的情況[5]。這便證明了腸道菌群與腸道相關淋巴組織的生長發(fā)育有著緊密的關聯(lián)。其次，CD4+T 細胞亞群--調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg 細胞）的生長分化被證實可受到腸道菌群的影響。研究發(fā)現(xiàn)，無特殊病原體（SPF）小鼠的結腸固有層中的 Treg 細胞比GF 小鼠明顯更多。而給 GF 小鼠結腸內(nèi)移植入SPF 小鼠的排泄物懸液后，實驗結果顯示GF 小鼠結腸內(nèi)Treg 細胞數(shù)量出現(xiàn)顯著增多的現(xiàn)象。通過進一步的研究發(fā)現(xiàn)，梭狀芽孢桿菌被植入GF 小鼠腸道內(nèi)可促進小鼠體內(nèi)CD4+T 細胞的數(shù)量[6]。由此可見，腸道菌群可對相關免疫細胞的分化起到調(diào)節(jié)作用。

與此同時，人體免疫調(diào)節(jié)過程也可對腸道菌群的具體組成內(nèi)容起到反向調(diào)控的作用。T-bet 是參與腸道免疫反應發(fā)生過程的一種轉(zhuǎn)錄因子，研究表明，如果腸道內(nèi)T-bet下調(diào)或缺失，小鼠腸道內(nèi)細菌的結構組成便會發(fā)生改變，進而引起免疫反應，且小鼠還會產(chǎn)生與人類潰瘍性結腸炎類似的癥狀[7]。由此可見，腸道菌群可受到腸道免疫反應的逆向調(diào)控，腸道免疫反應有可能會造成腸道內(nèi)菌群的失調(diào)，從而導致臨床疾病的發(fā)生。

長期或濫用廣譜抗生素是當今社會普遍存在的現(xiàn)象，也是引起腸道菌群失調(diào)這一癥狀最重要的原因。如果濫用抗生素,就會抑制對該抗生素敏感的細菌的生長，造成對其耐藥的細菌或真菌過度增殖的現(xiàn)象，由此一來，正常菌群不容易定植在腸道，腸道內(nèi)菌群的動態(tài)平衡毋庸置疑便會被破壞，最終導致腸道菌群的失調(diào)，同時產(chǎn)生毒素引起腸道病理變化等嚴重后果[8]。據(jù)分析，老年人是最容易發(fā)生菌群失調(diào)的群體[9-10]，因為相對于年輕人來講，老年人的胃腸道代謝吸收緩慢，免疫力下降，濫用抗生素后，一些有益菌數(shù)量（如乳酸桿菌）就會顯著降低，取而代之的便是條件致病菌（如腸桿菌科細菌）的猖狂滋生，導致疾病的發(fā)生。

3 腸道菌群失調(diào)所致相關疾病

3.1 炎癥性腸病

炎癥性腸病為一種發(fā)生在腸道的特發(fā)性疾病，其病變好發(fā)部位主要在直腸，結腸及回腸，主要臨床表現(xiàn)為腹瀉，腹痛，血便等。該病主要包含兩種類型，一是潰瘍性結腸炎（UC），二是克羅恩?。–D）。有實驗對UC 患者和CD患者的新鮮糞便進行菌群類型的統(tǒng)計，并對菌群類型進行比較，與此同時分析菌群與炎癥性指標之間有何關聯(lián)[11]，進而探究腸道菌群變化與炎癥性腸病之間的聯(lián)系。結果表明，實驗中，UC 患者和CD 患者腸內(nèi)真桿菌屬的數(shù)量明顯減少，而酵母菌屬、雙歧桿菌屬、腸球菌屬、擬桿菌屬及消化球菌屬等數(shù)量顯著上升。且菌群數(shù)量變化和炎癥指標相關性結果表明，腸球菌屬和酵母菌屬數(shù)量增大與機體免疫反應有不可忽略的聯(lián)系[11]。

UC 患者腸道菌群失調(diào)可通過糞便球桿比的檢測分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ不同等級程度失調(diào)。研究結果顯示，腸道菌群大多處于菌群正?；颌穸染菏д{(diào)的UC 患者常處于緩解期；而隨著UC 患者發(fā)展為活動期輕度、中度、重度的過程中，菌群正?；颌穸染菏д{(diào)呈少數(shù)情況，大多呈現(xiàn)Ⅱ及Ⅲ度菌群失調(diào)[12]。總而言之，炎癥性腸病患者的腸道菌群，在一定程度上是發(fā)生了明顯改變的。腸道中的致炎細菌增加，抗炎細菌減少，腸道微生物菌群的種類減少。腸道菌群失調(diào)引起腸道免疫及炎癥反應的產(chǎn)生與炎癥性腸病的發(fā)病機制有關，菌群失調(diào)程度越高，UC 患者病情程度會受到重大的影響。腸上皮細胞對菌群信號的反應功能紊亂也會導致腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)易被破壞，引起腸道菌群失衡[13-14]。

3.2 2 型糖尿病

2 型糖尿病是一種以胰島素抵抗為主伴胰島素相對不足或胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗的一類糖尿病。臨床癥狀一般為多飲，多尿，多食和體重減輕等。脂多糖廣泛存在于革蘭陰性菌表面，它通過 CD14 /TLR4 激活NF-κB信號通路，影響基因的表達，介導相關慢性炎癥反應[15]。而這一慢性炎癥反應有可能是2 型糖尿病的觸發(fā)因素。2型糖尿病患者含脂多糖的革蘭陰性菌增多[16]，增加了腸通透性，且代謝性內(nèi)毒素血癥的形成過程中高水平的脂多糖是起到一定的介導作用的，它可刺激機體產(chǎn)生慢性炎癥，增加患者的胰島素抵抗導致2 型糖尿病的發(fā)生[17]。

短鏈脂肪酸是人結腸細菌發(fā)酵多糖的主要代謝產(chǎn)物之一。它通過與腸道細胞特定的G 蛋白偶聯(lián)受體 GPR41和GPR43 結合進行能量代謝，促進腸道細胞分泌胃腸肽類激素酪酪肽和胰高血糖素樣肽 -1[18]。腸道菌群失調(diào)顯著降低短鏈脂肪酸水平，進而導致 2 型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。因此，腸道菌群失調(diào)是引起2 型糖尿病的重要原因之一。高脂高糖飲食,使腸道內(nèi)與脂多糖相關的菌群數(shù)量激增，導致腸道菌群失調(diào),誘發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥,誘導炎性反應及胰島素抵抗的發(fā)生,從而引起糖尿病[19]。

3.3 慢性腎臟病

慢性腎臟病的患者往往都存在著腸道菌群失調(diào)的癥狀。其腸道菌群發(fā)生的改變主要表現(xiàn)為三點，分別是：產(chǎn)尿素酶細菌增多，產(chǎn)吲哚、對甲酚細菌增多，以及產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌減少[20-21]。產(chǎn)尿素酶細菌將尿素分解為氨, 改變了腸道的PH, 進而破壞了腸道上皮的結構和功能, 導致局部炎癥, 局部炎癥又會加重屏障破壞, 形成惡性循環(huán)。腸道產(chǎn)吲哚、對甲酚細菌增多, 可引起腸道硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚這兩種強促炎因子的水平升高， 進一步導致了全身炎癥反應。短鏈脂肪酸在腸道菌群調(diào)節(jié)機體健康和炎癥狀態(tài)中起重要作用,產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌的減少直接導致斷鏈脂肪酸水平下降，然后導致腸道菌群失調(diào)[22]。

3.4 結腸癌

結腸癌是好發(fā)于直腸與乙狀結腸交界處的消化道惡性腫瘤。慢性結腸炎患者和結腸息肉患者有很大幾率發(fā)展為結腸癌。目前研究認為，腸道菌群可通過多種方式參與結腸癌的發(fā)病過程[23]。機體腸道菌群失調(diào)可導致所產(chǎn)生的酶紊亂，通過激活或者失活致癌物質(zhì)，產(chǎn)生有害物質(zhì)，調(diào)控腫瘤的發(fā)生[24]。除此之外Rubin DC 等的一項研究表明腸道菌群還可通過炎性通路活化進而促進結腸癌的發(fā)生[25]。如腸道菌群失調(diào)可以激活轉(zhuǎn)錄因子NF-кB 和信號傳導等，導致腸道內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)受損，加速結腸癌的發(fā)生[26,27]。以及絲裂原活化蛋白激酶等酶可影響結腸細胞分裂，為結腸癌的發(fā)生更是提供了便利環(huán)境[26]。

結腸癌的發(fā)生發(fā)展與腸道內(nèi)環(huán)境的紊亂密切相關。研究發(fā)現(xiàn)與健康對照人群比較, 結腸癌患者腸道內(nèi)大腸埃希菌等條件致病菌顯著增多, 雙歧桿菌與乳酸桿菌等有益菌菌落顯著減少, 存在明顯的腸道菌群失調(diào)和腸道微生態(tài)紊亂狀態(tài)[28]。維持腸道菌群平衡是保證正常腸道內(nèi)環(huán)境的重要機制，在一定程度上腸道菌群失調(diào)可促使消化道腫瘤的發(fā)生。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群算是結腸癌防治的可行方向之一。

4 總結

腸道菌群種類繁多，在人體的日常消化，營養(yǎng)吸收，機體能量的供應，脂肪代謝，免疫調(diào)節(jié)等過程中起到重要作用。本文以免疫調(diào)節(jié)這一方面為切入點，總結腸道菌群失調(diào)與部分臨床疾病發(fā)生機制之間的關聯(lián)性，希望可為臨床預防與治療提供思路。腸道菌群失調(diào)時，有益菌數(shù)量減少，條件致病菌顯著增加，加大了多種臨床疾病發(fā)生的風險。同時研究表明，腸道菌群可促進多種免疫細胞的分化，進而間接參與腸道內(nèi)免疫反應的過程，而腸道免疫反應又可反向調(diào)控菌群的內(nèi)容組成，息息相關，互相影響。綜上所述，調(diào)節(jié)腸道菌群并保持腸道菌群的平衡是相關疾病防治的可行方向之一，腸道菌群失調(diào)機制與臨床疾病的關系則有待進一步深入研究。