黃莉榮 金 莎 耿 釗 莫兆軍 陶 航

(廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心，南寧530028)

水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)感染引起的一種急性、傳染性極強(qiáng)的病毒性疾病，在全世界范圍內(nèi)均有傳播，高發(fā)于兒童，極易在人群聚集場(chǎng)所暴發(fā)流行，臨床上尚無有效治療方法[1，2]。水痘減毒活疫苗(varicella attenuated live vaccine,VarV)是預(yù)防和控制水痘最有效和最可靠的手段[3]。自1974年VarV被開發(fā)用于水痘的預(yù)防接種以來，水痘得到了有效控制，其安全性和有效性得到了廣泛認(rèn)可[4-6]。為進(jìn)一步觀察VarV的有效性，我中心于2006年9月承擔(dān)了國產(chǎn)某VarV Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在觀察該疫苗有效性的同時(shí)，于2017年9月～2018年4月對(duì)VarV初次免疫(簡稱初免)后11年的免疫持久性進(jìn)行研究，并與進(jìn)口VarV的持久性進(jìn)行了比較，旨為該疫苗的預(yù)防接種提供參考。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1選擇2006年9月參加廣西省永?？h開展的 VarV 隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)的受試者100名作為試驗(yàn)組，接種1針劑國產(chǎn)VarV(長春百克生物科技股份公司)，另選取50名接種1針劑進(jìn)口VarV(葛蘭素史克生物制品有限公司)的受試者作為對(duì)照組。所有受試者及其監(jiān)護(hù)人知情同意，同時(shí)在VarV初次免疫后11年中未進(jìn)行VarV 二次免疫、無水痘和/或帶狀皰疹疾病史。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 近3個(gè)月內(nèi)有免疫球蛋白接種史、接受抗腫瘤制劑和免疫調(diào)節(jié)劑者；患免疫缺陷癥、接受免疫抑制劑治療者；參加任何其他藥物臨床研究者；可能影響試驗(yàn)評(píng)估的任何情況等。

1.2方法 采集2組入選者初次免疫后11年靜脈血3.0 ml，分離血清。采用膜抗原熒光抗體法(fluorescent antibody to membrane antigen，F(xiàn)AMA)檢測(cè)血清中VZV抗體水平，統(tǒng)計(jì)抗體幾何平均滴度(geometric mean titer，GMT)，計(jì)算血清抗體陽性率和不同中和抗體滴度人數(shù)的百分比，血清中抗體滴度<1∶4為陰性，≥1∶4為陽性。

2 結(jié)果

2.1基本情況 試驗(yàn)組中，6～12歲兒童67人、1～5歲幼兒33人，其中男性51人、女性49人；對(duì)照組中，6～12歲兒童39人、1～5歲幼兒11人，男性27人、女性23人。2組研究對(duì)象年齡中位數(shù)均為3，性別、年齡及人群(兒童和幼兒)比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2免疫原性

2.2.1初免后11年抗體GMT和抗體陽性率 VarV初免后11年，2組全人群及幼兒、兒童的VZV 抗體GMT均≥21.93、抗體陽性率均≥92.31%；試驗(yàn)組幼兒GMT水平和抗體陽性率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2、3。

2.2.22組受試者初免后11年抗體水平與初免后30 d比較 VarV初免后11年，試驗(yàn)組全人群、幼兒組及兒童的抗體GMT水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，初免后30 d，2組受試者人群、幼兒及兒童抗體GMT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.2.3初免后11年中和抗體滴度分布情況 初免11年后，2組全人群及幼兒、兒童中和抗體滴度≥4的人數(shù)百分比均≥92.31%；試驗(yàn)組幼兒的中和抗體滴度≥4的人數(shù)百分比(100.00%)明顯高于對(duì)照組(92.31%)(P=0.047 4)，見表5、圖1。

表1 2組受試者基本情況例(%)]

表2 2組VarV初次免疫后11年VZV抗體GMT(1∶x)

表3 2組VarV初免疫后11年抗體陽性率(%)

表4 2組VarV初免后11年抗體水平與初免后30 d比較

表5 2組VarV初免疫后11年中和抗體滴度[例(%)]

圖1 免疫后11年中和抗體滴度逆分布圖Fig.1 Inverse distribution of neutralizing antibody titer 11 years after immunization

3 討論

VarV自用于水痘的預(yù)防接種以來，有效降低了健康兒童和VZV易感人群的水痘發(fā)病率和死亡率，減少了住院人數(shù)[7-9]。多位學(xué)者對(duì)其免疫持久性和保護(hù)效果進(jìn)行了相關(guān)研究。

VarV免疫持久性研究結(jié)果顯示，日本VarV初免后20年GMT、抗體陽性率分別為19.4和100%，美國VarV初免后6年GMT、抗體陽性率分別為47.7和100%，我國VarV初免后5年GMT、抗體陽性率分別分別為8.21和88.90%，初免后6年GMT抗體陽性率分別為8.21和88.05%，均具有良好的免疫原性[10-13]。本研究VarV結(jié)果顯示，初免后11年2組全人群的抗體GMT分別為37.01(國產(chǎn))、22.63(進(jìn)口)，低于美國學(xué)者的研究結(jié)果，但高于日本和我國學(xué)者的研究結(jié)果；抗體陽性率(≥94.00%)與日本、美國和我國李娜等[14]的研究結(jié)果相符，均在90%以上；中和抗體滴度≥4的人數(shù)百分比均≥94.00%，表明VarV初免后11年仍具有較好的免疫原性；與免疫后30 d的抗體水平相比，雖然抗體陽性率仍保持在較高水平(≥94.00%)，但VarV初免后11年2組抗體GMT均明顯低于初免后30 d(P<0.05)，且呈明顯下降趨勢(shì)。梁劍等[15]研究發(fā)現(xiàn)VarV初免后3年水痘抗體濃度由初免后1年的523.30 mU/ml下降至98.00 mU/ml，馬茂等[16]研究發(fā)現(xiàn)VarV初免后3年GMT由初免后1年的1∶11.51下降至1∶7.14，蘇家立等[12]研究發(fā)現(xiàn)VarV初免后3年GMT由初免后1年的1∶11.11 下降至1∶7.50，與本研究結(jié)果相符。因此，為有效控制水痘的發(fā)病率、降低突破性病例(VarV接種42 d后發(fā)生的野生型VZV感染)，建議在VarV初次免疫后1～3年內(nèi)補(bǔ)充接種1針劑。

本研究結(jié)果顯示，國產(chǎn)VarV初免后11年幼兒的GMT、抗體陽性率和中和抗體滴度≥4的人數(shù)百分比均高于進(jìn)口VarV，表明國產(chǎn)VarV在免疫持久性指標(biāo)上優(yōu)于進(jìn)口VarV。