程艷玲 吳志奎 顧恪波

地中海貧血(簡稱地貧)是一種由于先天基因缺陷或功能缺失，珠蛋白鏈基因表達(dá)功能異常的常染色體遺傳病。臨床表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素貧血。其臨床分型主要包括α地貧和β地貧。根據(jù)血紅蛋白含量，α地貧可分為靜止型α地貧、輕型α地貧、中間型α地貧(HbH病)和重型α地貧；β地貧可分為靜止型β地貧、輕型β地貧、中間型β地貧和重型β地貧。其診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、血液參數(shù)改變、遺傳基因檢查等確定，其中血液常規(guī)和血紅蛋白電泳檢查是診斷地貧的必備條件[1]。

地中海貧血患者貧血的嚴(yán)重程度有很大差異，貧血輕者不需要輸血，重者則需要定期輸血，根據(jù)是否需要定期輸血，地貧又分為輸血依賴型和非輸血依賴型。地貧患者的治療主要有輸血、輸血聯(lián)合鐵螯合劑、脾栓塞、造血干細(xì)胞移植、基因治療以及中西醫(yī)結(jié)合藥物治療[2]。

輸血聯(lián)合鐵螯合劑治療是輸血依賴型地貧患者的主要治療手段。地貧患者不輸血的壽命約為7年；輸血不聯(lián)合除鐵治療壽命約為20年，多死于鐵超載導(dǎo)致的心力衰竭。輸血聯(lián)合除鐵治療壽命約為50歲以上[3]。

脾栓塞通過部分脾動脈栓塞從而減弱脾臟對血細(xì)胞的破壞，但脾臟切除后人體免疫功能降低；造血干細(xì)胞移植是目前根治地貧的唯一方法，但是受限于髓源以及移植后移植物抗宿主??；基因療法通過某些藥物如羥基脲、沙利度胺等調(diào)節(jié)珠蛋白基因的表達(dá)，重建珠蛋白肽鏈之間的平衡，或者將正常的β珠蛋白基因?qū)牖颊叩脑煅杉?xì)胞從而糾正遺傳缺陷，但是受限于藥物的不良反應(yīng)和基因轉(zhuǎn)移載體；中醫(yī)藥能夠提高地貧患者胎兒血紅蛋白的水平，但限于中藥的療程、用量、安全性等需要更深入研究[4]。

一、鐵超載在我國地中海貧血患者中普遍存在

李靜等[5]對廣西1029例重型β地貧患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)地貧患者平均血清鐵蛋白為2877.8ng/ml，87.3%患者存在鐵超載(血清鐵蛋白>1000ng/ml)，46.8%患者存在重度鐵超載(血清鐵蛋白>2500ng/ml)。其中2歲出現(xiàn)重度鐵超載的比例高達(dá)10.8%，4歲時重度鐵超載比例達(dá)到40%以上，血清鐵蛋白水平隨著年齡的增長而增長。龐艷敏[6]對700例血紅蛋白H病患者血清鐵蛋白水平調(diào)查發(fā)現(xiàn)，22.9%患者存在鐵超載，3.1%患者存在重度鐵超載。王麗等[7]對107例血紅蛋白H病患者分析，74例出現(xiàn)血清鐵蛋白增高，8例血清鐵蛋白>1000ng/ml。楊高暉[8]研究顯示廣西多數(shù)重型地貧患者心臟鐵超載嚴(yán)重。

二、地中海貧血患者鐵超載的影響因素

健康成人體內(nèi)含鐵總量約3.0～4.5g，其中65%組成血紅蛋白，約30%以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式作為儲存鐵備用，用來人體血紅蛋白的合成。生理需要的鐵主要來源于紅細(xì)胞衰老后釋放的鐵，外源攝入1.0～1.5mg鐵即可滿足生理需要[9]。

非輸血依賴型地貧患者血清鐵蛋白隨年齡增加而增長，即使從未輸血治療，患者的血清鐵蛋白水平也可高達(dá)1000ng/ml[10]。非輸血依賴型地貧患者鐵超載主要因為紅細(xì)胞的無效造血和鐵負(fù)調(diào)節(jié)激素Hepcidin的抑制[11]。輸血依賴型地貧患者鐵超載主要是因為長期輸血，每輸注1U紅細(xì)胞，將有200mg鐵進(jìn)入患者體內(nèi)；若地貧患者每月輸注2U紅細(xì)胞，除胃腸常規(guī)吸收，地貧患者每年將額外儲存4.8g鐵。人體缺乏主動的排鐵機(jī)制，反復(fù)輸血容易引起鐵超載。

三、鐵超載對地中海貧血患者的危害

過量鐵產(chǎn)生系列的活性氧簇，高濃度的活性氧引起細(xì)胞器膜(線粒體)磷脂過氧化損傷，繼而造成核酸、蛋白變性，導(dǎo)致器官功能障礙。過量的鐵元素沉積在人體多種組織細(xì)胞中，包括心臟、肝臟、胰腺、關(guān)節(jié)、垂體前葉、冠狀動脈、皮膚、骨骼、肺泡巨噬細(xì)胞等[12]。

1.鐵超載對心臟的損傷：鐵超載時，沉積在心臟內(nèi)的鐵能夠引起心肌細(xì)胞肥大、壞死，導(dǎo)致心律失常和心肌病。地貧患者如果不進(jìn)行祛鐵治療，有1/3的患者在10歲以前會出現(xiàn)心臟擴(kuò)大和房室傳導(dǎo)阻滯，超過11歲的患者中約50%出現(xiàn)心包炎和充血性心力衰竭。輸血依賴型地貧患者心源性死亡占其死亡原因首位[13]。

2.鐵超載對肝臟的損傷：肝臟在人體鐵代謝中發(fā)揮著重要的作用，也是鐵貯存的主要場所，鐵超載時，肝臟是受損的首要靶器官，非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵可使肝細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化[14]。鐵超載對肝臟的損害主要為肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌等。

3.鐵超載對內(nèi)分泌器官的損傷：鐵在下丘腦、垂體堆積引起相應(yīng)的內(nèi)分泌疾病。低促性腺激素性功能減退癥是地貧患兒最常見的內(nèi)分泌疾病，其次為糖耐量異常以及甲狀旁腺功能低下等。

4.鐵超載對造血組織的損傷：研究發(fā)現(xiàn)鐵超載能夠損傷造血干祖細(xì)胞，尤其是紅細(xì)胞的數(shù)量和功能[15]。

四、鐵超載的評估

1.血清鐵蛋白(serum ferritin,SF):SF是最常用的間接評估體內(nèi)鐵超載的指標(biāo)，能較好地反映體內(nèi)鐵儲備情況。但是血清鐵蛋白檢測結(jié)果容易受炎癥、肝臟疾病等因素的影響，不能很好地反映內(nèi)分泌器官鐵過載的情況。輸血依賴型地貧患者中輸注10～20次紅細(xì)胞后SF升至1000ng/ml時應(yīng)啟動祛鐵治療，SF低于2500ng/ml時心臟并發(fā)癥的發(fā)生率可顯著降低，地貧患者SF推薦目標(biāo)值為降至1000ng/ml以下[16]。

2.非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(non transferrin-bound iron,NTBI):當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和時，鐵以非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵形式存在。NTBI的檢測對肝外鐵沉積和毒性的評估起重要作用。

3.肝臟鐵濃度(liver iron concentration,LIC):大約90%以上過量的鐵沉積在肝臟，肝臟鐵濃度可準(zhǔn)確反映鐵超載的程度，肝臟鐵濃度的檢測分為侵害性和非侵害性兩種[17]。(1)肝臟活檢:肝臟活檢是鐵超載檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但是活檢穿刺部位的組織對結(jié)果影響很大，并且患者依從性較差，尤其是在骨髓移植患者、血小板減少癥以及凝血功能障礙的患者肝臟活檢都受到限制。(2)超導(dǎo)量子干涉儀:利用敏感磁線圈檢測評估肝臟的磁化率，檢測結(jié)果精確可重復(fù)，但是普及率較低，價格昂貴。(3)磁共振成像:組織中的貯存鐵以鐵蛋白和含鐵血黃素形式存在，當(dāng)放入高磁場時會出現(xiàn)磁性。在高鐵聚集的地方MRI信號顏色更深，與肝活檢結(jié)果有良好一致性，需要注意的是有金屬植入物的地貧患者禁用。

五、鐵代謝相關(guān)機(jī)制

1.鐵代謝的相關(guān)器官:人體內(nèi)鐵的含量和分布主要受到十二指腸、骨髓中的紅細(xì)胞前體細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞的影響調(diào)控。骨髓中的紅細(xì)胞前體細(xì)胞攝取轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)移的鐵，用于亞鐵血紅素的形成；巨噬細(xì)胞能夠吞噬衰老的紅細(xì)胞(圖1)，將鐵從血紅素中釋放；肝細(xì)胞是最主要的鐵蛋白貯存和鐵負(fù)調(diào)節(jié)激素Hepcidin的生產(chǎn)場所[18]。

圖1 腸道鐵的吸收

2.鐵代謝的過程:(1)食物鐵的吸收:食物中的鐵以亞鐵血紅素(瘦肉)和非亞鐵血紅素(植物中的鐵)兩種形式存在。飲食中的鐵多數(shù)為三價鐵(Fe3+)在胃酸作用下解離并還原為二價鐵(Fe2+)被吸收(圖1)。(2)紅細(xì)胞參與鐵代謝:紅細(xì)胞衰老后經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬，將鐵從血紅蛋白中釋放出來，一部分以鐵蛋白的形式貯存?zhèn)溆茫徊糠诌M(jìn)入血液再次循環(huán)轉(zhuǎn)移至骨髓，大部分鐵被骨髓中的紅細(xì)胞前體細(xì)胞利用生成血紅蛋白(圖2)。(3)細(xì)胞內(nèi)鐵代謝:人體細(xì)胞攝取不同形式的鐵，有核細(xì)胞有能力利用轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵，轉(zhuǎn)鐵蛋白與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合轉(zhuǎn)入細(xì)胞胞質(zhì)。細(xì)胞中的STEAP蛋白家族將鐵從鐵蛋白中釋放出來，將三價鐵離子(Fe3+)還原成二價鐵離子(Fe2+)。細(xì)胞內(nèi)鐵的吸收和貯存受到鐵調(diào)控蛋白的影響[19]。

圖2 巨噬細(xì)胞吞噬衰老的紅細(xì)胞

在鐵代謝的整個過程中肝臟分泌的鐵負(fù)調(diào)控激素Hepcidin對鐵的攝取和分布發(fā)揮了重要的作用，Hepcidin通過下調(diào)跨膜蛋白ferroportin來調(diào)節(jié)鐵的吸收與分布[20]?？缒さ鞍譮erroportin能夠促進(jìn)胃腸對鐵的吸收，并且能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)的鐵輸出至血液循環(huán)中。當(dāng)體內(nèi)鐵缺乏時，Hepcidin含量下降，ferroportin上升從而促進(jìn)胃腸道對鐵的吸收，將細(xì)胞內(nèi)貯存的鐵輸出至血循環(huán)中。

3.鐵代謝的相關(guān)指標(biāo)：詳見表1。

表1 鐵代謝相關(guān)指標(biāo)及作用

六、鐵超載的治療

當(dāng)患者SF>1000ng/ml或者患者輸血超過10次、或肝鐵濃度>3mg/g肝臟干重時開始使用鐵螯合劑，鐵超載的治療目標(biāo)是短時間內(nèi)降低血漿和細(xì)胞內(nèi)的不穩(wěn)定鐵(二價鐵離子、非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵)并將鐵從身體內(nèi)去除，降低鐵對組織器官的毒性[21]。

1.飲食習(xí)慣:減少膳食中鐵的攝入量，鼓勵在進(jìn)餐時和飯后飲茶或咖啡，用非鐵制炊具替代鐵制炊具，減少精肉、富含維生素C的食物的攝入。

2.鐵螯合劑:目前用于治療鐵超載的主要是鐵螯合劑，鐵螯合劑與鐵離子特異性結(jié)合形成大分子復(fù)合物從尿糞便中排出。鐵螯合劑能夠防止鐵沉積于器官，減輕因鐵負(fù)荷過重引起的脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)和自由基的生成。目前鐵螯合劑主要有3種：注射用去鐵胺，口服用去鐵酮片、地拉羅司片。(1)去鐵胺(deferoxamine,DFO):注射用甲磺酸去鐵胺(得斯芬)，主要活性成分為甲磺酸去鐵胺。在最初的10～20次輸血后或者SF水平已經(jīng)達(dá)到1000ng/ml時開始使用?；颊吣壳岸嗍褂梦⒘孔⑸浔媒o藥，同時配合其他口服鐵螯合劑的聯(lián)合療法。常見的不良反應(yīng)包括輸注部位疼痛、頭痛、骨骼肌肉疼痛、惡心等。去鐵胺口服吸收較差，血漿中的半衰期較短，因此只能采用持續(xù)皮下注射或靜脈輸注治療，患者治療依從性差。(2)去鐵酮片(deferiprone,DFP):去鐵酮片(奧貝安可)能去除細(xì)胞內(nèi)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的鐵，能去除鐵蛋白、含鐵血黃素、轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合等形式存儲的鐵。主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛、淡紅色或者棕色尿。多數(shù)不良反應(yīng)為暫時性，停藥后消失。粒細(xì)胞缺乏癥屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療期間需定期進(jìn)行外周血常規(guī)檢測。(3)地拉羅司片(deferasirox,DFX):地拉羅司片適用于2歲及以上兒童和成人患者由于輸血導(dǎo)致的慢性鐵超載的治療。治療輸血性鐵超載初始劑量為14mg/kg，每日1次。每月檢測血清鐵濃度，每6個月監(jiān)測肝鐵濃度。地拉羅司片外周血中的半衰期較長，患者治療依從性好，有助于預(yù)防鐵沉積和排出已沉積于肝臟、心臟的鐵。地拉羅司片主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，大部分患者都能耐受，減量或停藥后可恢復(fù)正常。

七、問題與展望

1.地中海貧血患者輸血方式：重型和中間型地貧患者需要終身輸血治療，長期反復(fù)輸血導(dǎo)致鐵超載,引起組織損傷及多個臟器功能損害。地貧患者推薦使用高量輸血方案，可以糾正機(jī)體缺氧，減少腸道鐵的吸收，抑制肝脾腫大和骨骼的病理改變，能夠明顯改善患兒的生長發(fā)育。成分輸血，地貧患者有輸血指征者只輸紅細(xì)胞，無須輸全血，目前主要有濃縮紅細(xì)胞、添加液紅細(xì)胞、洗滌紅細(xì)胞。輸血周期主張每3～4周輸血1次，維持血紅蛋白在90～120g/L[22]。

2.鐵螯合劑的應(yīng)用：鐵螯合劑的不良反應(yīng)呈劑量依賴性，聯(lián)合用藥可減少單種藥物的用量，減少不良反應(yīng)。何麗紅等[23]研究了地拉羅司-去鐵胺序貫療法治療重型β地中海貧血鐵過載，發(fā)現(xiàn)地拉羅司-去鐵胺序貫療法可以顯著改善重型β地貧鐵過載患兒的肝臟功能，效果明顯優(yōu)于單用去鐵胺治療，甚至優(yōu)于單用地拉羅司治療。在我國地貧患者中，鐵螯合劑使用有限且不規(guī)范，患者依從性較低，原因可能與患者的經(jīng)濟(jì)情況、對鐵超載危害的認(rèn)識、以及鐵超載的檢測手段單一和普及度不廣泛有較大的關(guān)系。

3.鐵死亡(ferroptosis)：細(xì)胞死亡主要分為3種形式，即細(xì)胞凋亡、自噬和壞死。鐵死亡在2012年首次提出，鐵中毒性的細(xì)胞死亡是一種鐵依賴調(diào)節(jié)性的細(xì)胞死亡形式，與細(xì)胞凋亡、自噬和壞死等死亡形式存在較大差別。鐵死亡與鐵穩(wěn)態(tài)失衡直接相關(guān)，鐵調(diào)控蛋白家族受損、轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加使游離鐵濃度增加導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致了脂類誘導(dǎo)的活性氧簇的產(chǎn)生和堆積。鐵死亡可以被親脂性的抗氧化劑、鐵螯合劑和脂質(zhì)過氧化抑制劑等緩解[24，25]。

4.中醫(yī)藥治療鐵超載探索：鐵螯合劑可與三價鐵離子形成絡(luò)合物從而促進(jìn)其排泄，降低體內(nèi)三價鐵離子水平及其在各個器官組織中的病理性沉積。在中藥中尋找具有螯合鐵離子的成分非常有必要。劉建利等[26]建立了催化光度法測定中藥煎液中游離態(tài)鐵離子的方法，通過加入一定量三價鐵離子測定被絡(luò)合的程度評估中藥成分與鐵絡(luò)合的強(qiáng)度。依托此項技術(shù)篩選出中藥續(xù)斷、鎖陽、仙茅、狗脊、桔梗等中藥中的三萜皂苷成分可能對鐵的絡(luò)合強(qiáng)度較高。中藥黃芪的主要有效成分黃芪甲苷具有免疫調(diào)節(jié)、肝臟保護(hù)等作用，葉枝紅等[27]研究了黃芪甲苷對“鐵超載”小鼠肝損傷的保護(hù)作用，研究表明黃芪甲苷能夠不同程度地降低小鼠血清鐵以及肝臟鐵含量水平。張燕等[28]研究認(rèn)為黃芩苷和槲皮素兩種黃酮化合物具有絡(luò)合鐵離子的能力，其鄰酚羥基等結(jié)構(gòu)可以較好地螯合鐵離子，減少鐵離子所帶來的危害。馬娟娟等[29]研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液能夠明顯降低鐵超載小鼠腎臟中鐵的含量。董賢慧等[30]將淫羊藿、黃芪、葛根有效成分(淫羊霍苷、黃芪總苷、葛根素)進(jìn)行組方研究，結(jié)果表明有效成分復(fù)方可以有效地降低阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因模型小鼠腦鐵的含量。