陳國(guó)鳳 紀(jì) 冬

全球丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)感染者約7100萬(wàn)，HCV為RNA病毒，約55%～85%的HCV感染者轉(zhuǎn)為慢性肝炎，發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，是嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。慢性丙型肝炎的治療經(jīng)歷了以干擾素為基礎(chǔ)的時(shí)代和小分子直接抗HCV(direct-acting antiviral agent，DAA)的時(shí)代，療效越來(lái)越好，尤其是有了DAA藥物以后，不但療效明顯優(yōu)于以干擾素為基礎(chǔ)的治療方案，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)由50%～70%提升至95%以上，而且治療方案簡(jiǎn)潔，適用于所有HCV感染者。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，經(jīng)過(guò)抗病毒治療并取得SVR后可以降低慢性HCV感染患者肝硬化發(fā)生率，部分患者實(shí)現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)。肝癌發(fā)生率、HCV相關(guān)的全因病死率亦可明顯下降[1]。隨著較好的藥物可及性，藥物療效價(jià)格比也更加合理[2～4]。2016年歐洲肝病年會(huì)期間，全球四大肝病學(xué)會(huì)(亞太、美國(guó)、歐洲、拉丁美洲)和世界衛(wèi)生組織共同提出了2030年消除病毒性肝炎帶來(lái)的嚴(yán)重公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)。各成員國(guó)對(duì)實(shí)現(xiàn)這一宏偉目標(biāo)予以積極響應(yīng)，中國(guó)的DAA藥物可及性及藥物價(jià)格大幅度下降，并于2019年及時(shí)更新了丙型肝炎防治指南，2030年消除丙肝威脅的目標(biāo)也有望實(shí)現(xiàn)。

一、DAA藥物分類(lèi)和研發(fā)

DAA藥物的研究與HCV復(fù)制的主要結(jié)構(gòu)密切相關(guān)(圖1，圖2)[5]。3個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B抑制劑是HCV復(fù)制的重要結(jié)構(gòu)蛋白，DAA藥物也是根據(jù)其作用位點(diǎn)進(jìn)行分類(lèi)的，如NS3/4A抑制劑(格拉瑞韋、格卡瑞韋、VOX等)，NS5A抑制劑(達(dá)拉他韋、艾爾巴韋、雷迪帕韋、維帕他韋、哌侖他韋等)及NS5B抑制劑(索磷布韋等)，不同的治療方案通常是NS3/4A抑制劑聯(lián)合NS5A抑制劑、NS5A聯(lián)合NS5B抑制劑以及以上3個(gè)位點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合組成的。針對(duì)HCV的1～6基因型(genotype, GT)或少見(jiàn)的未定基因型，可以選擇相應(yīng)有效的DAA藥物方案或者是對(duì)各種HCV GT均有效的泛基因型DAA藥物。

圖1 HCV生活史和DAA 藥物分類(lèi)

圖2 HCV抗病毒藥物研發(fā)歷程

2018年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(EASL)、美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)以及世界衛(wèi)生組織(WHO)均修訂了慢性乙肝治療指南，對(duì)于慢性丙型肝炎診斷、治療的基本原則是所有HCVRNA陽(yáng)性慢性丙型肝炎均需要治療；在保證藥物可及性的基礎(chǔ)上優(yōu)先選用療效好、不良反應(yīng)小的泛基因型藥物；歐美多中心研究納入12～17歲兒童和青少年HCV基因1型患者100例，應(yīng)用索磷布韋和雷迪帕韋(SOF/LDV)12周治療，HCV基因2、3型患者分別13例和39例使用SOF+利巴韋林(RBV)治療12周及24周治療。結(jié)果安全性、耐受性良好，SVR分別為98%、100%和97%，據(jù)此，3個(gè)指南均建議12歲以上兒童HCV1、4、5、6基因型者可用索磷布韋/雷迪帕韋(SOF/LDV)12周治療，對(duì)經(jīng)治或有肝硬化的基因1型丙肝患者療程24周；AASLD和WHO丙肝指南建議HCV2、3基因型使用SOF+RBV治療12周及24周。盡管證據(jù)不多，但EASL指南仍建議，12歲以上感染基因2型或3型初治或經(jīng)治，無(wú)肝硬化或有代償期肝硬化的青少年，可接受其他已經(jīng)批準(zhǔn)用于成人的方案治療，但需謹(jǐn)慎處理[6～8]。本文將重點(diǎn)介紹療效較差及合并其他疾病的特殊患者的治療問(wèn)題。

二、特殊慢性HCV感染患者的治療

失代償期肝硬化、DAA經(jīng)治，尤其是NS5A經(jīng)治基因3型肝硬化、肝移植、腎功能不全、HCV/HBV/HIV共感染等為目前公認(rèn)的特殊或難治性丙肝。Kanwal等研究顯示，與基因1型HCV感染比較，基因3型HCV感染明顯增加肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。而非肝硬化基因3型初治患者，經(jīng)泛基因型DAA 8～12周治療，可以取得較好的療效[9～11]。但如果上述不利因素疊加，將明顯增加治療難度。

1.失代償期肝硬化患者：SOF/VEL 3期開(kāi)放臨床試驗(yàn)(ASTRAL-4，NCT02201901)納入267例基因1、2、3、4、6型HCV感染(基因1型占78%)、CTP B級(jí)肝硬化經(jīng)治或初治患者，按1∶1∶1比例隨機(jī)分組，接受SOF/VEL治療12周，或SOF/VEL+RBV治療12周，或SOF/VEL治療24周，結(jié)果SVR分別為83%、94%和86%，其中SOF/VEL+RBV12周方案SVR最高，總體安全性耐受性良好。一半以上患者終末期肝病模型(model of end liver disease，MELD)評(píng)分改善，尤其是治療前MELD評(píng)分>15分的患者，改善率高達(dá)81%。Child-Pugh評(píng)分下降比例為47%。但約一半患者M(jìn)ELD、Child-Pugh評(píng)分無(wú)改善[12]。紀(jì)冬等[13,14]對(duì)中國(guó)1b型HCV感染的真實(shí)世界研究(real world study)，包括部分失代償期肝硬化病例，應(yīng)用SOF/LDV或SOF+DCV治療12周，取得將近100%SVR。Alonso等[15]應(yīng)用SOF+DCV±RBV治療基因3型，含部分失代償期及經(jīng)治患者，也取得了94%的SVR。但是，即使取得SVR，終末期肝病的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率仍很高，因此，對(duì)終末期肝病患者，應(yīng)該首先進(jìn)行肝病嚴(yán)重程度評(píng)分，如果MELD評(píng)分已經(jīng)≥18～20分，有條件的患者首選治療方案是肝移植，如果不具備肝移植條件，則立刻進(jìn)行抗病毒治療。這類(lèi)患者只能應(yīng)用以索磷布韋為基礎(chǔ)的抗病毒方案，首選藥物是索磷布韋/維帕他韋，也可以使用索磷布韋+達(dá)拉他韋(GT 1～6型)，或索磷布韋/雷迪帕韋(GT 1、4、5、6型)，以上方案+利巴韋林(按千克體重給藥)治療療程為12周，對(duì)利巴韋林不適用或不耐受者，則療程延長(zhǎng)至24周，總SVR率可以達(dá)到90%。取得SVR的部分患者可以實(shí)現(xiàn)肝功能改善，但仍需監(jiān)測(cè)肝硬化失代償?shù)南嚓P(guān)并發(fā)癥，每半年做1次腹部超聲及AFP監(jiān)測(cè)肝癌[6,14～17]。

2.慢性腎功能不全患者：輕到中度腎功能不全患者，現(xiàn)有DAA藥物均可以按預(yù)估療效選擇藥物進(jìn)行治療，無(wú)需調(diào)整劑量。但重度腎功能不全患者，尤其是沒(méi)有進(jìn)行血液透析的患者，則應(yīng)選用對(duì)腎功能沒(méi)有影響或影響較小的藥物。研究顯示，重度腎功能受損[eGFR<30ml/(min·1.73m2)]的基因1～6型慢性丙肝患者分別接受8周和12周的格卡瑞韋/哌侖他韋治療，安全性耐受性良好，無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，SVR12為98%～100%[18,19]。目前各大指南均推薦優(yōu)先選用格卡瑞韋/哌侖他韋(HCV 1～6基因型)，對(duì)中低收入國(guó)家1、4基因型HCV，可選格拉瑞韋/艾爾巴韋。研究顯示，腎功能?chē)?yán)重?fù)p傷基因1型慢性丙型肝炎患者，奧比帕利/達(dá)塞布韋治療，SVR90%以上，安全性好，也可以選用。SOF為基礎(chǔ)的藥物，由于在治療過(guò)程中SOF的中間代謝產(chǎn)物G33370血漿濃度較腎功能正常者升高5倍以上，對(duì)于重度腎功能受損或終末期腎病，沒(méi)有行透析的患者不建議使用。但對(duì)于腎功能重度損傷且失代償肝硬化患者，則需在醫(yī)生密切監(jiān)測(cè)及患者知情同意下審慎使用[6]。

3.HCV/HIV、HCV/HBV、HCV/HIV/HBV共感染患者[20～22]：(1)HCV/HIV共感染患者：應(yīng)該首先評(píng)估患者身體狀況、HIV感染情況及肝病程度。凡HIV RNA陽(yáng)性者均需同時(shí)接受抗HIV治療。既往未經(jīng)抗HIV治療患者，CD4+細(xì)胞<200個(gè)/立方毫米,應(yīng)該先進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄治療(antiretroviral therapy, ART)，待免疫功能有所恢復(fù)后再進(jìn)行抗HCV治療；正在進(jìn)行ART治療者，HIVRNA應(yīng)低于檢測(cè)線以下且CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)水平>200個(gè)/立方毫米。治療前還必須評(píng)估DAA藥物與ART的藥物的DDI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(藥物間相互作用)，并且盡量選用肝毒性較小的藥物，必要時(shí)可以暫時(shí)停用或選擇替代ART治療方案中某些藥物(如EFV、LPV/r)。ART治療方案更改后至少觀察兩周，HIVRNA和CD4+T淋巴細(xì)胞穩(wěn)定的情況下再開(kāi)始DAA治療。(2)HCV/HBV共感染患者：DAA抗HCV治療的SVR與HCV單獨(dú)感染時(shí)相似。但是，HCV/HBV共感染患者，尤其是HBsAg陽(yáng)性者，使用DAA治療過(guò)程中甚至停藥后，可能導(dǎo)致HBV再激活，少數(shù)病例可導(dǎo)致明顯的肝炎發(fā)作，甚至是肝功能失代償事件，在中國(guó)，HBV感染者較多，因此，在DAA治療前必須進(jìn)行HBV篩查。HBV感染者應(yīng)根據(jù)乙肝治療指南決定是否開(kāi)始抗HBV治療。抗HBV藥物可以與DAA藥物同時(shí)使用，但也應(yīng)該注意DDI的問(wèn)題。如果暫不需要抗HBV治療，則在DAA治療過(guò)程中及停藥后3～6個(gè)月，除檢查HCV RNA外，必須同時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能及HBV DNA定量，如果出現(xiàn)HBV再激活跡象，應(yīng)立刻啟動(dòng)核苷類(lèi)藥物(如恩替卡韋、替諾福韋)抗HBV治療。(3)HCV/HIV/HBV三重感染患者：應(yīng)盡早啟動(dòng)抗HIV治療，且需要ART方案中含有至少兩種抗HBV的核苷類(lèi)藥物(TDF或TAF+3TC或FTC)，如不能使用TDF或TAF，也可以應(yīng)用ETV替代，且要注意在ART治療效果穩(wěn)定后再開(kāi)始DAA治療。

4.DAA經(jīng)治(失敗)患者的補(bǔ)救治療：既往經(jīng)PR(聚乙二醇干擾素+利巴韋林)或含SOF方案治療失敗，或其他DAA藥物經(jīng)治的非肝硬化或代償期肝硬化患者，補(bǔ)救治療應(yīng)選用強(qiáng)效DAA治療方案，并適當(dāng)延長(zhǎng)療程。如索磷布韋/維帕他韋12周(必要時(shí)加用利巴韋林)治療或格卡瑞韋/哌侖他韋12周再治療， 1a型、NS5A抑制劑經(jīng)治的1型HCV患者首先選擇索磷布韋/維帕他韋/VOX 12周。研究表明，含有NS5A耐藥變異HCV，與NS3/4A變異和SOF相關(guān)變異比較，其變異株可以長(zhǎng)時(shí)間存活，可影響再次抗病毒治療效果，尤其是3基因型伴有肝硬化者，最好先進(jìn)行HCVRNA序列測(cè)定，了解HCVRNA變異情況，再給予補(bǔ)救治療方案。Llaneras等[23]研究顯示既往應(yīng)用DAA治療失敗的136例患者，應(yīng)用SOF+VEL+VOX治療12周，總SVR95%，但肝硬化患者SVR89%，GT3患者SVR80%，GT3型伴有肝硬化患者，SVR僅69%，提示這類(lèi)患者再治療時(shí)應(yīng)充分了解HCV病毒變異情況，慎重選擇再治療方案。經(jīng)索磷布韋/維帕他韋/VOX治療失敗的患者，目前并沒(méi)有特別有把握的補(bǔ)救方案，或許可以使用格卡瑞韋/哌侖他韋+索磷布韋+利巴韋林16周治療或索磷布韋/維帕他韋/ VOX+利巴韋林治療24周治療，這種難治性病例臨床并不多見(jiàn)[6]。

5.肝移植后HCV復(fù)發(fā)患者：指南推薦HCV1、4、5、6基因型，無(wú)肝硬化或代償期肝硬化，索磷布韋/維帕他韋 12周，來(lái)迪派韋/索磷布韋(有肝硬化加利巴韋林)12周 ，格卡瑞韋/哌侖他韋 12周；基因2、3型無(wú)肝硬化或代償期肝硬化，索磷布韋/維帕他韋12周或格卡瑞韋/哌侖他韋 12周或索磷布韋+達(dá)他拉韋加起始低劑量的利巴韋林12周。失代償期肝硬化患者，索磷布韋/維帕他韋+利巴韋林或索磷布韋+達(dá)拉他韋+利巴韋林12周(必要時(shí)24周)[6]。

三、消除HCV的障礙及展望

鑒于目前DAA治療慢性HCV感染病毒清除率高，并且非肝硬化患者病毒清除后生活質(zhì)量、壽命與非丙肝患者相似，所以，全社會(huì)都應(yīng)該重視丙肝的早診斷、早治療問(wèn)題。目前治療丙肝的療程為8～12周，對(duì)于某些特殊患者，如服用可能有DDI藥物治療、急需手術(shù)、放化療等患者，短療程抗病毒治療仍值得探索，Lau等[24]的臨床研究探索了短療程治療丙肝，并取得很好的療效。年齡大、合并癥較多的患者，需要特別注意DDI的問(wèn)題，需要專(zhuān)業(yè)醫(yī)生把握相關(guān)問(wèn)題[25]。另外，經(jīng)國(guó)家醫(yī)保談判，2020年多種丙肝DAA藥物已開(kāi)始大幅降價(jià)，各省市陸續(xù)進(jìn)入醫(yī)保，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯減輕，應(yīng)該加強(qiáng)各方面的宣傳，提高HCV感染的篩查率、診斷率、治療率，早日實(shí)現(xiàn)HCV感染的徹底清除，使社會(huì)、家庭和個(gè)人全面受益。