王衛(wèi)定 張旭 陳子良 劉彤

抗心律失常藥物(antiarrhythmic drugs，AAD)是心律失常治療的基礎(chǔ)，合理且精確的分類有利于更清楚地理解AAD的作用機(jī)制，從而指導(dǎo)臨床用藥。經(jīng)典的AAD分類自20世紀(jì)誕生以來一直沿用至今，具有重要意義。然而隨著AAD不斷推陳出新，傳統(tǒng)經(jīng)典分類方法的諸多局限性也日益凸顯。因此，有學(xué)者提出對(duì)AAD進(jìn)行重新分類、重新認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)，以適應(yīng)現(xiàn)代AAD的發(fā)展趨勢(shì)。

1 抗心律失常藥物經(jīng)典分類及其局限性

自AAD誕生以來，由于藥物種類繁多，不同藥物的作用機(jī)制、抗心律失常效果以及代謝途徑不盡相同，致使藥物的分類并不明確，給AAD臨床應(yīng)用帶來了極大挑戰(zhàn)?；谏鲜鲈颍?0世紀(jì)著名心臟電生理專家Miles Vaughan Williams根據(jù)不同的電生理機(jī)制將AAD分為以下4大類：Ⅰ類AAD為鈉離子通道(INa)阻滯劑，根據(jù)對(duì)INa阻滯程度不同又分為Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc這3個(gè)亞類；Ⅱ類AAD為β受體阻滯劑；Ⅲ類AAD為鉀離子通道(IK)阻滯劑；Ⅳ類AAD為鈣離子通道(ICa)阻滯劑。該分類方法根據(jù)當(dāng)時(shí)AAD作用的離子通道及不同的電生理機(jī)制進(jìn)行分類，兼具科學(xué)性與實(shí)用性，加深了對(duì)AAD作用機(jī)制的理解，簡(jiǎn)化了AAD的臨床應(yīng)用，具有里程碑式的意義，即使在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中仍然有重要意義[1-2]。

然而，隨著心臟電生理學(xué)的不斷發(fā)展，對(duì)心律失常發(fā)病機(jī)制及AAD作用機(jī)制研究不斷深入，AAD種類的推陳出新，該經(jīng)典分類方法的局限性也日益突出。首先，該分類方法框架簡(jiǎn)單，致使多種具有抗心律失常作用的傳統(tǒng)藥物無法進(jìn)行分類，如洋地黃、腺苷等；此外，該分類主要納入了針對(duì)快速性心律失常的AAD，未涵蓋針對(duì)緩慢性心律失常的藥物，如異丙腎上腺素、阿托品等。同時(shí)即使同一類別的AAD，其電生理機(jī)制及作用靶點(diǎn)也不盡相同，需要進(jìn)一步闡述及再分類。而且隨著諸如伊伐布雷定等新型AAD廣泛應(yīng)用于臨床，傳統(tǒng)的經(jīng)典分類方法已不能滿足當(dāng)前心律失常診療的需要。2018年，雷明等學(xué)者在傳統(tǒng)分類方法基礎(chǔ)上結(jié)合最新的藥物研究進(jìn)展，提出一種現(xiàn)代AAD分類方法，將AAD分成8大類32個(gè)亞類[3]。

2 抗心律失常藥物現(xiàn)代分類

2.1 0類:HCN通道阻滯劑

生理情況下，竇房結(jié)是心臟自主節(jié)律的主導(dǎo)起搏點(diǎn)，竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位4相自動(dòng)去極化的速率決定了心臟搏動(dòng)的頻率。研究表明，竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位4相自動(dòng)去極化過程需要多種電流共同參與，包括超極化激活的起搏電流(If)、延遲整流性K+電流(IK)、L型和T型內(nèi)向Ca2+電流(ICaL和ICaT)以及Na+-Ca2+交換電流(INa-Ca)等[4]，其中If電流是最重要的電流，對(duì)竇房結(jié)節(jié)律有重要影響[5]。If電流的產(chǎn)生依賴于超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated, HCN通道)[6]，0類抗心律失常藥物作用于HCN通道，通過與HCN通道特異性結(jié)合而抑制其活性，進(jìn)一步抑制If電流，從而降低竇房結(jié)細(xì)胞自律性。伊伐布雷定為該類藥物的代表，也是目前臨床唯一納入0類的AAD，臨床上主要用于不適當(dāng)竇性心動(dòng)過速及慢性心衰患者的竇性心律控制[7]。

2.2 Ⅰ類:鈉離子通道阻滯劑

Ⅰ類AAD的主要作用靶點(diǎn)為鈉離子通道(Nav1.5)，共包含4個(gè)亞類。Ⅰa類藥物可抑制內(nèi)向型鈉離子電流(INa)及動(dòng)作電位的產(chǎn)生，可延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(action potential duration, APD)。該類藥物主要代表為奎尼丁和丙吡胺，臨床上常用于治療室上性心動(dòng)過速與陣發(fā)性心房顫動(dòng)[8]；Ⅰb類藥物同樣抑制INa及動(dòng)作電位的產(chǎn)生，但會(huì)縮短APD。該類藥物主要代表為美西律和利多卡因，臨床上常用于治療室性心律失常[9]；Ⅰc類藥物可抑制INa及動(dòng)作電位的產(chǎn)生，減慢心房、心室及房室旁路動(dòng)作電位的傳導(dǎo)，心率過快時(shí)延長(zhǎng)APD。該類藥物代表為普羅帕酮和氟卡尼，臨床上多用于兒茶酚胺敏感性多形性室速與室上性心動(dòng)過速的治療[10]；Ⅰd類藥物可抑制晚鈉電流(INaL)，進(jìn)而影響APD及不應(yīng)期。生理情況下，INa復(fù)極衰減后存在微弱但持續(xù)的INaL，而在某些先天性(3型長(zhǎng)QT綜合征)或心肌缺血、缺氧等病理情況下，INaL所占比例增加，一方面引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，另一方面INaL可延長(zhǎng)APD,易于導(dǎo)致早后除極形式的觸發(fā)活動(dòng)，從而促進(jìn)心律失常發(fā)生。Ⅰd類藥物作為INaL高親和力拮抗劑，通過抑制INaL，縮短APD和QT間期，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而發(fā)揮抗心律失常作用。該類藥物主要代表為雷諾嗪，臨床上常用于治療穩(wěn)定型心絞痛和室性心動(dòng)過速[8]。

2.3 Ⅱ類:自主神經(jīng)激動(dòng)劑和抑制劑

Ⅱ類AAD主要作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)，分為Ⅱa～Ⅱe 共5個(gè)亞類。該類藥物主要通過與心肌細(xì)胞膜上的G蛋白(鳥苷酸結(jié)合蛋白)偶聯(lián)受體結(jié)合，影響鈉離子通道、鉀離子通道、鈣離子通道等多個(gè)離子通道，從而對(duì)心肌自律性、興奮性、傳導(dǎo)性及收縮性產(chǎn)生相應(yīng)作用。Ⅱa類藥物為非選擇性β受體及選擇性β1受體抑制劑，可抑制If和ICaL電流從而抑制竇房結(jié)細(xì)胞自律性、減慢房室結(jié)傳導(dǎo)及延長(zhǎng)不應(yīng)期，同時(shí)抑制肌漿網(wǎng)Ca2+釋放及觸發(fā)活動(dòng)。Ⅱa類的主要代表為非選擇性β受體抑制劑普萘洛爾、卡維地洛等藥物，以及選擇性β1受體抑制劑比索洛爾、艾司洛爾及美托洛爾等藥物，臨床上多用于竇性心動(dòng)過速和室上性心動(dòng)過速的治療[10-13]。Ⅱb類藥物為非選擇性β受體激動(dòng)劑，與β受體抑制劑的作用機(jī)制相反，其可以促進(jìn)Ca2+內(nèi)流、釋放及早期后除極誘發(fā)的觸發(fā)活動(dòng)，加速房室結(jié)的傳導(dǎo)，提高心室逸搏頻率。該類藥物代表為異丙腎上腺素，臨床上常用于完全性房室傳導(dǎo)阻滯患者在植入起搏器前增加室性逸搏頻率[14]，同時(shí)異丙腎上腺素在一定程度上抑制心動(dòng)過緩依賴的早期后除極，有助于抑制心動(dòng)過緩相關(guān)、藥物誘發(fā)的以及部分先天性長(zhǎng)QT綜合征相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速。Ⅱc類藥物為毒蕈堿M2受體抑制劑，主要作用靶點(diǎn)為竇房結(jié)、心房和房室結(jié)，可縮短RR間期與PR間期。該類藥物代表為東莨菪堿與阿托品等藥物，臨床上主要用于輕中度竇性心動(dòng)過緩的治療[12]。Ⅱd類藥物為毒蕈堿M2受體激動(dòng)劑，作用靶點(diǎn)同樣為竇房結(jié)、心房以及房室結(jié)，可延長(zhǎng)RR間期與PR間期，并可縮短APD。該類藥物主要代表為地高辛與卡巴膽堿等藥物，臨床上主要用于竇性心動(dòng)過速和室上性心動(dòng)過速的治療[15]。Ⅱe類藥物為腺苷A1受體激動(dòng)劑，作用靶點(diǎn)為位于竇房結(jié)、心房和房室結(jié)上的腺苷A1受體，可減少If和ICaL電流，縮短APD，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)。該類藥物主要代表為腺苷等藥物，臨床上常用于快速終止室上性心動(dòng)過速[16]。

2.4 Ⅲ類：鉀離子通道阻滯劑和開放劑

Ⅲ類AAD的主要作用靶點(diǎn)為鉀離子通道，心肌細(xì)胞鉀通道是發(fā)現(xiàn)亞型最多、作用最復(fù)雜的一類通道，具有重要的生理意義，與心律失常的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。鉀離子通道可分為電壓門控鉀通道和化學(xué)門控鉀通道。電壓門控鉀通道包括延遲整流 K+通道(IK)、瞬時(shí)外向鉀通道(Ito)、內(nèi)向整流鉀通道(IK1)。IK是動(dòng)作電位2期和3期主要外向離子流, 可分為3類,即由HERG基因編碼的Kv11.1蛋白介導(dǎo)的快速激活延遲整流鉀電流(IKr)、KCNQ1基因編碼的Kv7.1蛋白介導(dǎo)的緩慢激活延遲整流鉀電流(IKs)和主要由Kv1.5蛋白構(gòu)成的超速延遲整流鉀電流(IKur)；瞬時(shí)外向K+通道(Ito)，為快速復(fù)極初期的主要跨膜電流。Kv1.4 和Kv4 是構(gòu)成Ito通道的亞單位；IK1主要功能是維持細(xì)胞膜靜息電位, 同時(shí)也是復(fù)極 3 期的主要電流。

Ⅲ類AAD共包含3個(gè)亞類，即Ⅲa～Ⅲc類。Ⅲa類藥物為電壓門控鉀離子通道阻滯劑，包括多種亞類的K+通道阻滯劑：① 非選擇性K+通道阻滯劑，可阻滯多種K+通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位恢復(fù)時(shí)間，延長(zhǎng)不應(yīng)期與QT間期，減少復(fù)極儲(chǔ)備。該類藥物主要為決奈達(dá)隆和胺碘酮等，臨床上常用于心房顫動(dòng)等快速性心律失常的治療[17-18]。② Kv11.1(HERG)通道介導(dǎo)的快速整流鉀通道(IKr)阻滯劑，作用于心房、浦肯野纖維及心室，可延長(zhǎng)有效不應(yīng)期及APD，其主要代表為索他洛爾及多非利特等，臨床上常用于房性心律失常等治療[19-21]。③ Kv7.1通道介導(dǎo)的緩慢整流鉀通道(IKs)阻滯劑，作用方式與Kv11.1通道介導(dǎo)的IKr阻滯劑相同，但目前尚無獲批的臨床藥物[17]。④ Kv1.5通道介導(dǎo)的超速整流鉀通道(IKur)阻滯劑，主要作用于心房，可延長(zhǎng)APD以及有效不應(yīng)期，減少復(fù)極儲(chǔ)備。該類藥物代表為維納卡蘭，臨床上常用于轉(zhuǎn)復(fù)房顫[22]。⑤ Kv1.4和Kv4.2通道介導(dǎo)的瞬時(shí)外向鉀通道(Ito1)阻滯劑，作用于心房、浦肯野纖維及心室，可延長(zhǎng)有效不應(yīng)期及APD。該類藥物代表為替地沙米，目前正在申請(qǐng)上市[23]。Ⅲb類藥物為代謝依賴性K+通道(IKATP)開放劑。IKATP中的Kir6.2亞基對(duì)細(xì)胞內(nèi)ATP濃度非常敏感，在細(xì)胞內(nèi)ATP減少或耗竭時(shí)IKATP開放，K+外流增加，動(dòng)作電位平臺(tái)期縮短，電壓依賴性Ca2+通道活性下降，通過減少Ca2+內(nèi)流抑制觸發(fā)活動(dòng)，縮短除竇房結(jié)以外的心肌組織動(dòng)作電位恢復(fù)時(shí)間、不應(yīng)期以及QT間期，從而發(fā)揮潛在抗心律失常作用。該類藥物代表為尼可地爾和吡那地爾，臨床上常用于穩(wěn)定型心絞痛的治療。尼可地爾是一種具有硝酸酯類作用的IKATP開放劑，能夠改善冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙，臨床上主要用于冠狀動(dòng)脈微血管疾病的治療。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾除了有抗心絞痛作用，可能還具有潛在的抗心律失常作用[24]。我們近期的研究也發(fā)現(xiàn)心絞痛患者在冠脈介入治療術(shù)中術(shù)后靜脈應(yīng)用尼可地爾可以明顯縮短QT間期及T波峰-末(Tp-Te)間期[25]。Ⅲc類藥物為遞質(zhì)依賴的K+通道(IKACh)阻滯劑，IKACh由GIRK1和GIRK4亞基組成，主要為乙酰膽堿敏感性。該類藥物作用于竇房結(jié)、心房及房室結(jié)，可延長(zhǎng)APD與有效不應(yīng)期。該類藥物的代表為BMS914392，目前正在申請(qǐng)上市[17]。

2.5 Ⅳ類：鈣離子處理調(diào)節(jié)劑

Ⅳ類AAD的主要作用靶點(diǎn)為鈣離子通道，共包含5個(gè)亞類，即Ⅳa～Ⅳe。其中，Ⅳa類藥物為膜表面Ca2+通道阻滯劑，包括3類藥物：① 非選擇性膜表面Ca2+通道阻滯劑。該類藥物可阻滯ICa電流，抑制竇房結(jié)細(xì)胞自律性及房室結(jié)傳導(dǎo)，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期及PR間期，減少復(fù)極儲(chǔ)備。該類藥物代表為芐普地爾，臨床上常用于治療室上性心動(dòng)過速[26-27]。② Cav1.2和Cav1.3通道介導(dǎo)的ICaL阻滯劑。該類藥物作用方式與非選擇性膜表面Ca2+通道阻滯劑類似，主要代表為維拉帕米和地爾硫卓，臨床上常用于治療無結(jié)構(gòu)性心臟病的室性及室上性心動(dòng)過速[16,28]。③ Cav3.1通道介導(dǎo)的ICaT阻滯劑。該類藥物可抑制竇房結(jié)細(xì)胞起搏頻率，延長(zhǎng)希氏束4期復(fù)極時(shí)間，目前尚無臨床可用藥物。Ⅳb類藥物為細(xì)胞內(nèi)Ca2+通道阻滯劑，包括2類藥物：① 肌漿網(wǎng)RyR2 Ca2+通道阻滯劑，可抑制肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，主要代表為普羅帕酮和氟卡尼，臨床上主要用于兒茶酚胺敏感性多形性室速的治療[29-30]。② IP3R Ca2+通道阻滯劑，可抑制心房細(xì)胞肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，目前尚無臨床可用藥物。Ⅳc類藥物為肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶激動(dòng)劑，可提高Ca2+ATP酶的活性與肌漿網(wǎng)中Ca2+濃度。Ⅳd類AAD為膜表面離子交換抑制劑，可減少Na+-Ca2+交換。Ⅳe類藥物為磷酸激酶和磷酸化酶抑制劑，可改變胞質(zhì)內(nèi)Ca2+處理蛋白磷酸化水平進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)。目前，Ⅳc、Ⅳd以及Ⅳe類均無臨床獲批藥物[27,31]。

2.6 Ⅴ類：機(jī)械敏感性通道抑制劑

Ⅴ類AAD主要為瞬時(shí)受體電位C亞族通道(TRPC3/TRPC6)阻滯劑，可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)。心肌中的機(jī)械敏感性通道(MSC)主要是指瞬時(shí)受體電位C亞族通道(TRPC)，TRPC為選擇性陽離子通道，主要滲透Ca2+。TRPC包含多個(gè)亞型，其中TRPC3/TRPC6在心房肌、心室肌成纖維細(xì)胞中均有表達(dá)，通過調(diào)控的Ca2+內(nèi)流與釋放，激活多種Ca2+依賴的蛋白激酶，使細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌纖維化，誘發(fā)心律失常甚至造成心力衰竭。因此，阻斷此信號(hào)傳導(dǎo)過程可發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心肌重塑的作用及潛在的抗心律失常作用。目前，該類藥物如氨茴酸等尚處于研發(fā)中[32-33]。

2.7 Ⅵ類：縫隙連接通道阻滯劑

Ⅵ類AAD為縫隙連接蛋白Cx(Cx40、Cx43以及Cx45)阻滯劑，可抑制細(xì)胞間偶聯(lián)及動(dòng)作電位傳導(dǎo)。心肌細(xì)胞間縫隙連接的主要功能是在細(xì)胞間起代謝偶聯(lián)與電偶聯(lián)作用，是維持心肌細(xì)胞電生理活動(dòng)的基礎(chǔ)，同時(shí)也與心房顫動(dòng)密切相關(guān)。不同Cx亞型在心臟中分布不同：Cx40主要分布在心房、房室結(jié)以及心室內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)；Cx43主要表達(dá)于心房、心室以及遠(yuǎn)端傳導(dǎo)系統(tǒng)；Cx45分布在竇房結(jié)、房室結(jié)以及傳導(dǎo)束[34-35]。目前，甘珀酸作為Cx阻滯劑尚處于研發(fā)之中，可能的抗心律失常機(jī)制為減慢心房、房室結(jié)、房室旁路及心室的傳導(dǎo)。

2.8 Ⅶ類：上游靶向調(diào)節(jié)劑

Ⅶ類AAD主要為ACEI、ARB、ω-3脂肪酸以及他汀類藥物。這些藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于高血壓、冠心病及心力衰竭的治療，且有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。心肌纖維化多伴隨心肌離子通道表達(dá)及功能的異常，即由結(jié)構(gòu)重構(gòu)引起電重構(gòu)，進(jìn)一步誘發(fā)瘢痕相關(guān)室速、心房顫動(dòng)等心律失常。Ⅶ類AAD通過改善心房或心室的結(jié)構(gòu)重構(gòu)與電重構(gòu)，作為心律失常的上游治療藥物，發(fā)揮潛在抗心律失常作用。

3 總結(jié)

上述分類方法是對(duì)Miles Vaughan Williams經(jīng)典AAD分類的重要更新和補(bǔ)充，是一種現(xiàn)代化的系統(tǒng)性的詳細(xì)分類。它保留經(jīng)典AAD分類簡(jiǎn)單易行的特征，在原有基礎(chǔ)上對(duì)4大類傳統(tǒng)AAD進(jìn)行了擴(kuò)充，同時(shí)納入諸多具有潛在抗心律失常作用的新藥物，增加了0類(HCN通道阻滯劑)，Ⅴ類(機(jī)械敏感通道抑制劑)，Ⅵ類(縫隙連接通道阻滯劑)及Ⅶ類(上游靶向調(diào)節(jié)劑如ACEI、ARB、沙庫巴曲/纈沙坦鈉、ω-3脂肪酸以及他汀類藥物)等新類型。該分類涵蓋了目前已知的所有主要抗心律失常機(jī)制，同時(shí)細(xì)化了AAD作用靶點(diǎn)，對(duì)抗心律失常與致心律失常作用進(jìn)行深度分析并加以區(qū)別。

AAD的新分類能使臨床醫(yī)師更深入理解AAD的電生理作用及抗心律失常機(jī)制，進(jìn)而做出更好的臨床決策，為AAD的合理應(yīng)用及心律失常的臨床診治提供更多幫助，同時(shí)有助于未來新型抗心律失常藥物的發(fā)展，是AAD研究與應(yīng)用的新的里程碑。