楊菲 鄭永素 羅忠 徐祖才

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

急慢性肝臟疾病時(shí)伴有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。肝性脊髓病(HM)是由多種肝病引起的頸髓以下脊髓側(cè)索脫髓鞘病變，呈現(xiàn)肢體緩慢進(jìn)行性對稱性痙攣性癱瘓，其損害是不可逆的。Leigh和Gard于1949年首次提出并報(bào)道了HM[1]。國內(nèi)最早由河北唐山工人醫(yī)院內(nèi)科神經(jīng)病小組在1976年首次報(bào)道。程裕德等[2]報(bào)道本病占肝病的2%～4%。肝性腦病 (HE) 是一組可逆的由肝功能衰竭或門體分流引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)精神綜合征，主要臨床表現(xiàn)可以從人格改變、行為異常、撲翼樣震顫到出現(xiàn)意識障礙、昏迷。本文擬介紹1例乙型肝炎后肝硬化并發(fā)HM合并HE患者進(jìn)行報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)相關(guān)研究進(jìn)展。

1 臨床資料

1.1一般資料 男性患者，39歲。因“左下肢無力20+d，加重伴右下肢無力1周”于2018年07月02日入院。入院前20+d，無明顯誘因突發(fā)左下肢無力，可行走，無胸腰部束帶感，無尿便功能障礙，無胸悶、胸痛、氣促及呼吸困難，未予特殊診治。入院前1周，開始出現(xiàn)右下肢無力，左下肢無力加重，不能獨(dú)立行走，雙上肢正常，無吞咽困難、飲水嗆咳，無頭暈、頭痛及意識障礙，無肌肉酸痛，無發(fā)熱。為進(jìn)一步診治就診于我院門診，以“脊髓病變？”收治。病來精神、飲食可，睡眠欠佳，二便正常，體重?zé)o明顯變化。入院后1周病情加重，出現(xiàn)嗜睡及輕度撲翼樣震顫，查血氨83 μmlo/L。既往史：12年前發(fā)現(xiàn)乙肝標(biāo)志物陽性，曾多次于我院住院診斷為“乙型肝炎后肝硬化失代償期 活動(dòng)性，脾功能亢進(jìn)癥”，具體治療不詳。入院時(shí)查體：神志清楚，高級神經(jīng)功能未見異常，雙下肢輕度凹陷性水腫，雙下肢肌力4級，無感覺障礙，雙側(cè)Babinski征陽性，余查體無異常。

1.2輔助檢查 腰椎MRI(2018年6月28日)考慮胸10水平以下脊髓水腫，建議胸椎MRI檢查。胸椎MRI(2018年6月29日)提示T2高信號，脊髓水腫(圖1)。頭顱MRI平掃(2018年6月22日)提示T1、T2雙側(cè)基底節(jié)區(qū)高信號改變，符合肝性腦病(圖2)。腦電圖、心電圖正常。肝功能示門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 59U/L，總膽紅素35.5 μmol/L，直接膽紅素 9.8 μmol/L，總膽汁酸 227.54 μmol/L，白蛋白 28.7 g/L，A/G 0.84，前白蛋白 59 mg/L。血糖 8.25 mmol/L。肌酸激酶 359U/L，肌酸激酶同工酶 47U/L。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)3.43×109/L，紅細(xì)胞總數(shù)4×1012/L，血紅蛋白 125g/L，血小板總數(shù) 60×109/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間 15.40秒，纖維蛋白原 1.08 g/L，凝血酶原時(shí)間比值 1.31?？购丝贵w、抗核抗體譜檢查正常。甲功能檢查示甲狀腺素 46.6 nmol/L。腦脊液檢查均正常。

圖1 腰椎MRI平掃圖 圖2 頭顱MRI平掃

1.3診治方案 國內(nèi)應(yīng)用輕微肝性腦病(MHE)和HE1-4級修訂的分級標(biāo)準(zhǔn)[3]，即。無HE正常：神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，神經(jīng)心理測試正常。MHE：潛在HE，沒有能覺察的人格或行為變化；神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測試異常。HE1級：存在瑣碎輕微臨床征象，如輕微認(rèn)知障礙，注意力減注意力減弱，睡眠障礙(失眠，睡眠倒錯(cuò))，欣快或抑郁；撲翼樣震顫可引出，神經(jīng)心理測試異常。HE2級：明顯的行為和性格變化，嗜睡或冷漠，輕微的定向力異常(時(shí)間、定向)，計(jì)算力下降，運(yùn)動(dòng)障礙，言語不清；撲翼樣震顫易引出，不需要做神經(jīng)心理測試。HE3級：明顯定向力障礙(時(shí)間、空間定向)，半昏迷到昏迷，有應(yīng)答；翼樣震顫通常無法引出，踝陣攣、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)，不需要做神經(jīng)心理測試。HE4級：昏迷(對言語和外界刺激無反應(yīng))；肌張力增高或中樞神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，不需要做神經(jīng)心理測試。

2 討 論

HM在國內(nèi)的主要病因是乙型病毒性肝炎,占44.71%,次之為酒精性肝炎,占11.38%,丙型病毒性肝炎占9.06%,而肝豆?fàn)詈俗冃?、先天性肝纖維化、特發(fā)性門靜脈高壓癥等其他原因比較少見[4]。HE可由多種因素引起，包括感染；導(dǎo)致氮超載的疾病，如胃腸道出血和尿毒癥；過度使用利尿劑；使用鎮(zhèn)靜劑和安眠藥；便秘；電解質(zhì)失衡等。本例患者的病因?yàn)橐倚筒《拘愿窝住?/p>

HM與HE發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,但目前研究認(rèn)為與多種因素有關(guān)。包括以下幾種：①毒性物質(zhì)增多：在肝硬化的情況下，內(nèi)源性毒素(氨、硫醇、短鏈脂肪酸和生物胺)在體內(nèi)積聚，并通過血腦屏障后對脊髓產(chǎn)生損傷。②免疫損傷：由于病毒的直接感染和復(fù)制引起了肝外脊髓的細(xì)胞免疫應(yīng)答,進(jìn)而造成免疫損傷。另外大量的肝炎病毒如乙肝病毒表面抗原釋放入血,進(jìn)一步形成可溶性免疫復(fù)合物并在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛的沉積,當(dāng)補(bǔ)體被激活或結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎被引起時(shí)能導(dǎo)致脊髓神經(jīng)損傷[5]。③營養(yǎng)物質(zhì)缺乏：營養(yǎng)物質(zhì)(如維生素、磷脂等)的缺乏會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束缺乏蛋白質(zhì)和酶,使神經(jīng)遞質(zhì)合成或更新障礙,導(dǎo)致遠(yuǎn)離神經(jīng)元胞體的脊髓神經(jīng)缺少營養(yǎng),致使脊髓變性和脫髓鞘病變,最終引發(fā)HM[6]。④血液動(dòng)力學(xué)改變：門靜脈高壓的持續(xù)時(shí)間過長會(huì)導(dǎo)致胸、腰段的椎靜脈叢淤血,當(dāng)門體靜脈出現(xiàn)分流后,使胸腰段的脊髓產(chǎn)生慢性缺血、缺氧及營養(yǎng)代謝障礙,最終導(dǎo)致變性壞死[7]。最近，有研究者發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的變化也有可能是致病原因,認(rèn)為高氨血癥、全身炎癥、氧化應(yīng)激、腸道微生物失衡在發(fā)病機(jī)制中起協(xié)同作用[8]。

頭顱MRI T1像基底節(jié)高信號 (basal ganglia high signal intensity，BGH) 被認(rèn)為是HE特征性的影像表現(xiàn)，見于約 70% ～ 80%的慢性肝病患者,由順磁性物質(zhì)錳的沉積引起，可能先于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)或反映了亞臨床HE的存在[9]。Kulisevsky等對30例慢性肝病患者進(jìn)行前瞻性研究顯示 BGH與血氨水平具有強(qiáng)相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)的T2高信號灶亦是 HE的影像特征性之一[10]。一般HM的磁共振無特異性改變。若脊髓MRI顯示異常率低，則大部分病例脊髓MRI可始終無異常[11]。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分HM患者的胸髓表現(xiàn)為長T1、長T2信號改變，并且T2WI脊髓內(nèi)有長條索狀高信號；且認(rèn)為T1WI呈現(xiàn)高信號是HM時(shí)頭顱MRI蒼白球特征性的異常改變，而脊髓MRI往往無明顯改變，以上表現(xiàn)將有助于臨床醫(yī)生對HM的診斷[12]。而本例患者，頭顱MRI的結(jié)構(gòu)性病變在入院前1月余就已被發(fā)現(xiàn)，且主要表現(xiàn)為T1、T2雙側(cè)基底節(jié)區(qū)高信號，1周后，胸椎MRI發(fā)現(xiàn)脊髓水腫,即頭顱和胸髓均有典型的影像學(xué)改變，而臨床上，患者癥狀還處于亞臨床狀態(tài)，直至入院后1周才表現(xiàn)出來相關(guān)的臨床特征。

HM患者通常有嚴(yán)重肝病的表現(xiàn)或反復(fù)出現(xiàn)的HE，呈緩慢進(jìn)展，多數(shù)病情較嚴(yán)重,為不可逆性。HM早期臨床上表現(xiàn)為雙下肢行走費(fèi)力、呈剪刀樣或痙攣步態(tài),逐漸發(fā)展成對稱性痙攣性截癱,少數(shù)發(fā)生痙攣性四肢癱,但仍以下肢為重[13]。多數(shù)患者近端異常相對較遠(yuǎn)端明顯,并有肌張力的升高,腱反射的亢進(jìn)，也常伴有陣攣，病理征(+),但一般無感覺障礙,而本例患者的首發(fā)癥狀也是雙下肢無力且合并有錐體束征，且無感覺障礙。 Panicker等[14]發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例中出現(xiàn)振動(dòng)覺及位置覺減退,括約肌功能多正常,偶有患者出現(xiàn)二便失禁。少數(shù)患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他功能障礙，如共濟(jì)失調(diào)和癡呆及構(gòu)音障礙等，本例患者發(fā)病時(shí)間短，且后續(xù)隨訪丟失，故不能進(jìn)一步觀察到后續(xù)更多的臨床表現(xiàn)。HM與HE密切相關(guān)，HM根據(jù)病程可分為四期[15]：(1) 神經(jīng)癥狀前期:慢性肝病是主要的表現(xiàn); (2) 亞臨床期:主要表現(xiàn)為計(jì)算力差等表現(xiàn)，在該期數(shù)字連接試驗(yàn)、視覺誘發(fā)電位可出現(xiàn)異常；(3) HE期:反復(fù)發(fā)作的HE; (4) 脊髓病期:緩慢出現(xiàn)并逐漸進(jìn)行性加重的脊髓癥狀。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，部分患者只出現(xiàn)1期和4期。有報(bào)道患者在出現(xiàn)脊髓癥狀前也可以沒有任何臨床表現(xiàn)[15]，而本例患者入院前表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀前期和脊髓病期，而入院后則出現(xiàn)了HE的表現(xiàn)，因此，腦病的相關(guān)表現(xiàn)可以出現(xiàn)在HM前，也可以出現(xiàn)在HM后。

現(xiàn)階段對于HM無特效療法。HM的內(nèi)科治療方法包括保肝、營養(yǎng)神經(jīng)、降低血氨、補(bǔ)充維生素等，可在一定程度上改善肝功能，但對脊髓病癥狀無明顯改善作用。可能早期外科治療即行肝移植是目前最有效療法，它可以有效改善 HM 患者神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙癥狀，但手術(shù)費(fèi)用極高，肝源有限，肝移植過程復(fù)雜，且多數(shù)患者確診時(shí)已處于脊髓病期，肝移植的治療效果欠佳。近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，通過對HM患者進(jìn)行糞便微生物群移植，改善微生物-腸-腦軸對HM有一定的治療效果，但使用療法的病例數(shù)少療效尚處于探索階段[16]。HM預(yù)后差，肝硬化的程度是其主要決定因素，患者常死于肝衰竭、敗血癥、肝腎綜合征等并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道HM出現(xiàn)癥狀后存活期最長為7年[17]。本例患者入院后予以積極地抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)充維生素等治療，但因治療時(shí)間短，患者放棄，故療效不佳。總之，對各種肝炎所致的HM合并HE，均應(yīng)積極病因治療的同時(shí)，還應(yīng)大劑量補(bǔ)充B族維生素、肌苷、ATP及康復(fù)訓(xùn)練等促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能康復(fù)。