劉銀琢，徐麗媛，楊婭，郝問，李嶸娟，崇梅，謝謹(jǐn)捷，王綠婭

近年來，早發(fā)心肌梗死（PMI）的發(fā)生率逐漸升高[1]。據(jù)報(bào)道，約10%～15%的PMI患者是由膽固醇代謝相關(guān)基因[2]的必要突變引起的。家族性高膽固醇血癥（FH）是膽固醇代謝紊亂最常見的遺傳性疾病之一，其主要臨床表現(xiàn)為血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平明顯升高，以及皮膚/腱黃色瘤[3,4]。因?yàn)镕H患者從出生開始就處于高血清LDL-C水平暴露狀態(tài)，故動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)明顯提高，但其知曉率和診斷率均極低，甚至有時(shí)是以心肌梗死（MI）為首發(fā)癥狀[5]。而嚴(yán)重危及生命的PMI，又被認(rèn)為是FH的重要臨床表現(xiàn)之一。因此，在PMI患者中篩選FH具有重要意義?；谖覈?guó)在40歲以下極早發(fā)心肌梗死患者中對(duì)于FH相關(guān)研究的匱乏，本研究旨在提供40歲以下早發(fā)心肌梗死患者中FH的檢出率及臨床特點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象本研究為回顧性研究，連續(xù)入組2012年1月1日至2015年8月31日于北京安貞醫(yī)院確診急性心肌梗死（AMI）患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：惡性腫瘤，嚴(yán)重感染性或系統(tǒng)性炎癥疾病，嚴(yán)重肝、腎功能不全患者，先天性心臟病患者，孕婦以及臨床資料不完整的AMI患者，最終入選678例患者，年齡20～40歲，平均（35.5±4.2）歲。

1.2 研究方法和分組所有患者均由高年資的心血管?？漆t(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的病史采集和體格檢查，收集患者的性別、年齡、身高、體重，詳細(xì)詢問一級(jí)親屬早發(fā)心腦血管病家族史等臨床特征，記錄血脂異常的調(diào)脂藥物治療史。全部患者入院后均行心電圖、超聲心動(dòng)圖、血液學(xué)及冠狀動(dòng)脈造影（CAG）等檢查。根據(jù)荷蘭臨床脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，將≥3分認(rèn)為可能FH，分為可能FH組和非FH組。

1.3 FH診斷標(biāo)準(zhǔn)本研究根據(jù)荷蘭臨床脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（DLCN）標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)分進(jìn)行臨床診斷，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括：①家族史：一級(jí)親屬有早發(fā)冠心病或血管疾病家族史（女性＜60歲、男性＜55歲）（1分）或一級(jí)親屬患有高膽固醇血癥（1分）；一級(jí)親屬有黃色瘤和/或角膜弓（2分）或18歲以下后代患有高膽固醇血癥（2分）；②個(gè)人史：早發(fā)冠心病（女性＜60歲、男性＜55歲）（2分）或早發(fā)腦或周圍血管疾?。ㄅ裕?0歲、男性＜55歲）（1分）；③體征：黃色瘤（6分）；＜45歲出現(xiàn)角膜弓（4分）；④LDL-C水平：＞8.5 mmol/L（8分），6.5～8.4 mmol/L（5分），5.0～6.4 mmol/L（3分），4.0～4.9 mmol/L（1分）。其中未納入黃色瘤、角膜弓及基因診斷結(jié)果。若評(píng)分＞8分，則可確診FH；評(píng)分為6～8分，則為很可能FH；評(píng)分為3～5分，則為可能FH；若評(píng)分＜3分，則為不可能FH。本研究認(rèn)為≥3分為可能FH。心肌梗死定義為心肌酶學(xué)升高，伴有缺血癥狀或心電圖改變。服用降脂藥物患者進(jìn)行藥物種類及劑量的調(diào)整，以獲得未治療時(shí)的LDL-C水平[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件處理相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 可能FH組與非FH組一般資料比較共入選AMI患者678例，可能FH組192例，非FH組486例，平均年齡（35.5±4.22）歲。其中男性644例（95.0%）?？赡蹻H組中一級(jí)親屬早發(fā)冠心病及早發(fā)腦血管病均高于非FH組，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？赡蹻H組中使用他汀藥物治療患者的比例明顯高于非FH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與非FH患者相比，可能FH患者發(fā)病年齡較低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組患者入院基線臨床特征（±s）

表1 兩組患者入院基線臨床特征（±s）

項(xiàng)目 總體（n=678） 可能FH組（n=192） 非FH組（n=486） t/χ2值 P值男性（n，%） 644（95.0） 187（97.4） 457（94.0） 3.268 0.071發(fā)病年齡（歲） 35.5±4.2 35.0±4.2 35.7±4.2 0.988 0.076體重（kg） 82.4±13.9 84.1±16.1 81.3±13.1 0.582 0.561身高（cm） 171.9±6.4 171.5±9.5 172.0±5.4 0.582 0.561高血壓史（n，%） 268（39.5） 63（32.8） 205（42.2） 5.054 0.025糖尿病史（n，%） 119（95.0） 30（18.5） 84（17.1） 0.274 0.872吸煙史（n，%） 513（75.7） 128（79.0） 364（74.3） 1.860 0.395一級(jí)親屬早發(fā)冠心?。╪，%） 51（7.2） 45（27.8） 1（0.2） 138.397 0.000一級(jí)親屬早發(fā)腦血管?。╪，%） 16（2.4） 14（8.6） 0（0.0） 42.798 0.000一級(jí)親屬猝死（n，%） 3（0.4） 0（0.0） 3（0.6） 1.156 0.561他汀藥物治療（n，%） 124（18.2） 85（44.3） 39（8.0） 120.99 0.000

2.2 可能FH組與非FH組實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果比較總膽固醇（TC）、LDL-C及校正LDL-C水平可能FH組均高于非FH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平兩組差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡蹻H組節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常比例高于非FH組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 不同年齡組、不同性別AMI患者可能FH檢出率在總體AMI患者中，共檢出可能FH患者192例（28.3%）。在男性與女性AMI患者中可能FH檢出比例分別為187例（29.0%），5例（14.7%），男性心肌梗死（心梗）患者中可能FH檢出比例高于女性（P=0.080），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。31～35歲間，男性心梗患者中可能FH檢出率高于其他年齡段，女性患者該年齡段可能FH檢出率也較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.4 可能FH與AMI血管病變的關(guān)系可能FH組患者以多支病變?yōu)橹?，?gòu)成比分析顯示可能FH和非FH患者在血管病變數(shù)目上的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）?？赡蹻H患者左主干、左前降支、左回旋支和右冠脈病變的發(fā)生率與非FH患者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)可能FH在40歲以下AMI患者中較常見，可能的FH檢出率為28.31%，確診/很可能FH檢出率為3.83%；可能FH患者發(fā)病年齡相對(duì)較輕，心腦血管病家族史比例更高，且2/3以上病例為多支病變。無論是否經(jīng)過降脂治療，可能的FH組的低密度脂蛋白膽固醇水平均高于非FH組。

表2 兩組患者入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果（±s）

表2 兩組患者入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果（±s）

注：TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；hsCRP：超敏C-反應(yīng)蛋白；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑； LVESD：左室收縮末期內(nèi)徑

項(xiàng)目 可能FH組（n=192）非FH組（n=486）t/χ2值P值TG（mmol/L） 2.53±2.06 2.52±2.38 0.062 0.950 TC（mmol/L） 5.45±1.32 4.13±0.93512.57 0.000 HDL（mmol/L） 0.88±0.18 1.01±3.36 0.464 0.642 LDL-C（mmol/L） 3.70±1.20 2.57±0.69 13.21 0.000校正LDL-C（mmol/L） 4.69±1.87 2.84±1.13 15.18 0.000 hsCRP（mg/L） 12.02±12.609.23±11.1 1.013 0.364室壁瘤（n，%） 7（3.6） 16（3.3） 0.700 0.403附壁血栓（n，%） 7（4.3） 12（2.5） 2.346 0.309 LVEF（n，%） 57.21±9.4657.93±9.370.872 0.384 LVEDD（mm） 50.79±5.0451.48±19.10.477 0.633 LVESD（mm） 34.69±6.2134.36±6.020.613 0.540節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常（n，%）116（60.4）281（57.8）0.383 0.536

以往研究中，HoFH比較罕見，患病率為1/100萬(wàn)～3/100萬(wàn)。丹麥最近一項(xiàng)研究[8]報(bào)道HeFH流行率為1/217，高于美國(guó)使用荷蘭標(biāo)準(zhǔn)研究[9]的1/250。在我國(guó)，F(xiàn)H目前尚缺乏流行病學(xué)系統(tǒng)性研究，故低診斷率導(dǎo)致很多患者出現(xiàn)臨床癥狀，甚至出現(xiàn)威脅生命的心梗時(shí)才重視，不僅給社會(huì)還是個(gè)人都帶來極大的危害，故早期識(shí)別，盡早干預(yù)尤為重要。早發(fā)冠心病是FH重要臨床表現(xiàn)之一，故在PMI中篩查FH顯得尤為迫切。Mortensen等[4]在丹麥納入l381例初發(fā)心?；颊撸捎肈LCN診斷標(biāo)準(zhǔn)研究發(fā)現(xiàn)，在早發(fā)心?；颊咧写_診/很可能FH檢出率為6.9%。把可能的FH納入FH診斷時(shí)，Rerup等[10]研究發(fā)現(xiàn)丹麥13174例初發(fā)心?；颊咧蠪H檢出率為9.7%。我們的研究結(jié)果明顯高于該研究，可能跟年齡區(qū)間有關(guān)，從本研究也可看出患病率集中在26～35歲。另外，Rallidis等[11]在希臘納入年齡＜35歲，320例首發(fā)ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，發(fā)現(xiàn)確診/很可能FH患病率約為20.3%，如此高的患病率可能跟該研究在采用荷蘭脂質(zhì)診所網(wǎng)絡(luò)（DLCN）診斷標(biāo)準(zhǔn)中除包含LDL-C水平、肌腱黃色瘤和角膜弓、早發(fā)冠心病既往史和家族史等臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)外，還納入基因診斷相關(guān)。挪威Martin等[12]應(yīng)用基因檢測(cè)研究顯示，在＜45歲急性心肌梗死患者中家族性高膽固醇血癥的患病率為3.4%。陳紅等[13]應(yīng)用基因檢測(cè)（LDLR、APOB、PCSK9和LDLRAP1）進(jìn)行的研究顯示，在早發(fā)心?；颊撸行浴?5歲，女性≤60歲）中家族性高膽固醇血癥的患病率為4.4%，其FH的檢出率與本研究采用荷蘭脂質(zhì)診所網(wǎng)絡(luò)（DLCN）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果基本一致。早在1998年的研究[14]顯示，與居住在加拿大的中國(guó)人相比，中國(guó)本土HeFH人群臨床表型較輕，如LDL-C水平較低，跟腱黃色瘤或早發(fā)冠心病發(fā)生較少，表明FH臨床表型及基因型存在一定的種族差異[15]。由此可見不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)與檢出率密切相關(guān)，目前常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[16]：英國(guó)的Simon Broome診斷標(biāo)準(zhǔn)、MEDPED診斷標(biāo)準(zhǔn)和荷蘭DLCN標(biāo)準(zhǔn)。另有研究顯示[17]，我國(guó)成人的血脂水平顯著低于西方人群，照搬西方國(guó)家的診斷標(biāo)準(zhǔn)很容易造成漏診。如何運(yùn)用這些診斷標(biāo)準(zhǔn)在中國(guó)人群中更好的篩查FH，需要進(jìn)一步探討，給予FH患者早期發(fā)現(xiàn)，早治療的機(jī)會(huì)。

本研究還發(fā)現(xiàn)與非FH組比較，可能FH組年齡更小，冠脈疾病家族史比例更高，且多支病變比例更高。盡管接受降脂藥物治療比例較高，但LDL-L、TC水平均高于非FH患者。多項(xiàng)研究表明[18-20]，盡早接受藥物治療，可以延緩壽命。

表3 不同年齡組、不同性別AMI患者可能FH檢出率

表4 可能FH與AMI血管病變數(shù)目的關(guān)系

表5 可能FH與AMI血管病變部位的關(guān)系

本研究的局限性：臨床診斷未納入黃色瘤、角膜弓，F(xiàn)H患者未進(jìn)行基因檢測(cè)，僅使用臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷。但FH臨床表型相較基因突變與心梗事件的發(fā)生更加密切[21]。部分患者無法獲取未治療時(shí)的LDL-C水平，使用根據(jù)調(diào)脂藥校正的LDL-C水平進(jìn)行診斷，可能存在偏倚。

綜上所述，本研究提示在40歲以下AMI患者中可能的FH者比例更高，冠脈病變程度更嚴(yán)重，盡早開展降脂治療，降低心血管事件的發(fā)生，有利于減輕個(gè)人及社會(huì)負(fù)擔(dān)。