吳洋，李天力，趙聰，王宇，王顯,3

急性心力衰竭是指心力衰竭（心衰）急性發(fā)作和（或）加重的一種臨床綜合征，可表現(xiàn)為急性新發(fā)或慢性心力衰竭急性失代償[1]。最新公布的《中國心血管病報(bào)告2018》概要指出[2]，中國心血管病患病率和死亡率仍處于上升階段，推算心血管病現(xiàn)患病人數(shù)2.9億，心力衰竭人數(shù)450萬，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位。心力衰竭在發(fā)達(dá)國家約占成年人口的1%～2%，在70歲以上的人群中升高至10%。目前糾正急性心力衰竭的藥物治療主要包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類、醛固酮受體拮抗劑等[3]。目前臨床治療上主要以西藥治療為主[4]，西醫(yī)一定程度上能改善心力衰竭患者的癥狀，在急性心力衰竭的治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。但由于藥物自身局限性、患者個(gè)體化差異等原因，預(yù)后較差，死亡率居高不下。

祖國醫(yī)學(xué)在治療急性心力衰竭方面有著諸多經(jīng)驗(yàn)，因此，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，要進(jìn)一步發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢。急性心力衰竭屬中醫(yī)“水腫”、“喘證”等范疇，參麥注射液來源于古方生脈散，后世廣泛應(yīng)用于“心悸”、“水腫”、“喘證”治療中。參麥注射液是一種益氣固脫，養(yǎng)陰生津，生脈的中成藥，目前臨床多用于治療心力衰竭及心源性休克，并取得了良好的療效。但目前尚未針對參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性心力衰竭的療效進(jìn)行過系統(tǒng)評價(jià)。為客觀評價(jià)參麥注射液的臨床療效，本研究對其聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療治療急性心力衰竭的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象納入符合《急性心力衰竭診斷和治療指南》[5]及《2016年歐洲心臟病學(xué)會急慢性心力衰竭診斷與治療指南》[6]中關(guān)于急性心力衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.1.3 干預(yù)措施治療組：在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用參麥注射液，用法為20～100 ml參麥注射液加入5%葡萄糖注射液250～500 ml稀釋后靜脈滴注，每日1次；對照組：給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括利尿劑、強(qiáng)心藥及硝酸酯類藥物等抗心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)①主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率；②次要結(jié)局指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、腦鈉肽（BNP）、心臟指數(shù)、每搏輸出量（SV）及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)均采用顯效、有效和無效等療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7,8]。治療效果顯著定義：患者肺底部少許啰音或雙肺啰音消失，呼吸困難消失，心功能改善Ⅱ級及以上或心功能恢復(fù)至Ⅰ級。治療效果有效定義為患者雙肺啰音較前好轉(zhuǎn)，呼吸困難好轉(zhuǎn)，心功能改善Ⅰ級及以上。效果無效定義：心功能改善不足Ⅰ級、無明顯變化，甚至惡化?？傆行?顯效率+有效率。心血管不良事件包括主要不良事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、血運(yùn)重建；次要不良事件：卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究方案設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或數(shù)據(jù)不完整無法進(jìn)行分析的研究；②干預(yù)或?qū)φ沾胧┲惺褂闷渌兴幹委熣?；③未明確診斷標(biāo)準(zhǔn)；④未明確療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)者；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥非臨床對照試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、VIP、CNKI、SinoMed和WanFang Data數(shù)據(jù)庫，搜集參麥注射液治療急性心力衰竭的相關(guān)RCT，檢索時(shí)限均從建庫至2019年12月01日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：參麥注射液、急性心力衰竭、隨機(jī)對照試驗(yàn)等。英文檢索詞包括acute heart failure，shenmai injection，clinical trial，randomized。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并互相核對，如不一致，則請教專家決定。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題進(jìn)行初篩，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，嚴(yán)格遵照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，以確定最終是否納入。提取最終納入文獻(xiàn)的具體內(nèi)容為：①文獻(xiàn)的基本情況：篇名、作者、年份、發(fā)表期刊；②研究對象的特征：年齡、性別、病程、急性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)方法: 包括干預(yù)措施、基礎(chǔ)治療、對照措施、療程；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)：包括隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)資料的完整性及規(guī)范報(bào)告等；⑤結(jié)局指標(biāo)：包括主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)按照Cochrane手冊[9]中關(guān)于RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析[10]。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）表示[11]。兩者均以95%可信區(qū)間表示。采用χ2檢驗(yàn)對納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小[12]。當(dāng)I2≤50%或P＞0.1，認(rèn)為各研究間同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2＞50%或P≤0.1，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型[13]。異質(zhì)性來源可能與不同研究所納入的患者參麥注射液的病情輕重、干預(yù)療程長短差異較大有關(guān)。顯著的異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)142篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入17個(gè)RCT，共1313例患者，且均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選結(jié)果及流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征納入17篇文獻(xiàn)共1313例患者，納入的所有研究基線情況相似均具有可比性，治療組干預(yù)措施為參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，而對照組為西醫(yī)常規(guī)治療。納入研究的基本特征表見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)表評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。其中4項(xiàng)明確了具體的隨機(jī)分組方法，由于其隨機(jī)序列生成不適當(dāng)而導(dǎo)致的選擇性偏倚評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；其余文獻(xiàn)均只提及隨機(jī)，其選擇性偏倚評價(jià)為不清楚。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，由于其未隱藏分組導(dǎo)致的選擇性偏倚評價(jià)為不清楚。所有研究均未提及盲法，其實(shí)施偏倚及測量偏倚評價(jià)均為不清楚。所有研究均未無病例脫落，失訪偏倚評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未發(fā)表計(jì)劃書，故無法明確是否存在選擇性結(jié)局報(bào)告，故報(bào)告偏倚評價(jià)為不清楚。無法判斷是否存在其他可能的偏倚，其他偏倚評價(jià)為不清楚；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估見表2。

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率共有14項(xiàng)[14-16,18-27,30]研究報(bào)告了兩組的總有效率情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.89，I2=0%，表明納入研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.22，95%CI：1.12～1.33， P＜0.00001，圖2）。

2.4.2 左室射血分?jǐn)?shù)共有7項(xiàng)[14-16,19,21,28,29]研究報(bào)告了2組的LVEF情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0.00001，I2=86%，表明納入研究間異質(zhì)性較大，采用敏感性分析逐一剔除納入研究，Meta分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示以上結(jié)果均較穩(wěn)健。分析異質(zhì)性來源可能與不同研究的用藥劑量及療程不同有關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果提示：治療組和對照組相比，能更好地升高LVEF，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=5.02，95%CI：3.15～6.89，P＜0.00001）（圖3）。

2.4.3 腦鈉肽共有3項(xiàng)[19,26,29]研究報(bào)告了兩組的BNP情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.22，I2=33%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：治療組和對照組相比，能更好地降低BNP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-106.44，95%CI：-114.74～-98.14，P＜0.00001）（圖4）。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

圖2 總有效率的Meta分析森林圖

圖3 LVEF的Meta分析森林圖

圖4 腦鈉肽的Meta分析森林圖

2.4.4 心臟指數(shù)共有2項(xiàng)[17,28]研究報(bào)告了兩組的心臟指數(shù)情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.09，I2=65%，表明納入研究間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源可能與不同研究的用藥劑量及療程不同有關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果提示治療組和對照組相比，能更好地升高心臟指數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.44，95%CI：0.20～0.68，P=0.0004）（圖5）。

圖5 心臟指數(shù)的Meta分析森林圖

2.4.5 每搏輸出量共有3項(xiàng)[14,16,28]研究報(bào)告了兩組的SV情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.17，I2=43%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：治療組和對照組相比，能更好地升高SV，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.93，95%CI：1.08～2.78，P＜0.00001）（圖6）。

圖6 每搏輸出量的Meta分析森林圖

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率共有3項(xiàng)[16,18,23]研究報(bào)告了兩組的不良反應(yīng)情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.34，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，治療組和對照組未見明顯差異（圖7）。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚用漏斗圖衡量文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。以RR值為橫坐標(biāo)，以RR值的對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE[log（RR）]為縱坐標(biāo)，以14項(xiàng)納入研究的總有效率為結(jié)局指標(biāo)作漏斗圖，結(jié)果顯示圖中的點(diǎn)在中線兩側(cè)分布不完全對稱，由此可見，納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚（圖8）。

3 討論

3.1 Meta分析結(jié)果本研究通過嚴(yán)格篩選最終納入17項(xiàng)研究，主要從總有效率、LVEF、BNP、心臟指數(shù)、SV、不良反應(yīng)發(fā)生率等6個(gè)方面對參麥注射液治療急性心力衰竭的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。研究結(jié)果顯示：在臨床總有效率方面，治療組優(yōu)于對照組；在改善心功能方面，治療組改善急性心力衰竭的LVEF、BNP、心臟指數(shù)、SV均優(yōu)于對照組；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，治療組對比對照組未見明顯差異。以上結(jié)果提示參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可提高臨床療效，且安全性較高。

圖8 總有效率的倒漏斗圖

參麥注射液主要是紅參、麥門冬提取的中藥制劑，其主要作用包括養(yǎng)陰潤燥、益氣活血。紅參的主要功效是益氣攝血、大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，紅參的主要成分是人參皂苷和人參多糖等，具有保護(hù)心肌、增強(qiáng)心肌收縮能力、抗心律失常、改善心肌缺血作用[27]。麥門冬的主要功效是養(yǎng)陰生津、潤肺清心?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，麥門冬的主要成分包括多種麥冬皂苷和高異黃酮類化合物等，具有保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗心肌缺血、耐缺氧[28,29]。兩種藥物聯(lián)合使用能夠保護(hù)心肌細(xì)胞、抗心律失常、改善心功能等作用[30]。臨床研究提示參麥注射液治療急性心力衰竭在改善臨床癥狀的同時(shí)，還可明顯改善心功能指標(biāo)如LVEF、BNP、心臟指數(shù)及SV等[14-17,19,21,26,28,29]。

3.2 研究的局限性從研究的方法學(xué)質(zhì)量方面看，納入的17項(xiàng)研究均未報(bào)告樣本量估算，研究最大樣本量131例，最小樣本量38例，有13項(xiàng)研究樣本量小于100例，均為單中心、小樣本研究。17項(xiàng)研究中僅4項(xiàng)研究提及了具體隨機(jī)方法，其余所有研究均未提及隨機(jī)方法，并且所有研究均未提及分配隱藏的實(shí)施，這容易引起選擇性偏倚。納入研究均未提及盲法，因此可能產(chǎn)生實(shí)施偏倚和結(jié)局評價(jià)過程中的測量偏倚。LVEF的結(jié)局指標(biāo)仍出現(xiàn)了較大異質(zhì)性，通過對其結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除納入研究后發(fā)現(xiàn)，LVEF的結(jié)局穩(wěn)定性較好，分析異質(zhì)性來源可能與不同研究所納入的患者參麥注射液的用藥劑量、病程長短、病情輕重、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)療程長短差異較大有關(guān)，同時(shí)，樣本量較小帶來的偶然性因素也可能是異質(zhì)性的重要來源。此外，倒漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚，結(jié)合本系統(tǒng)評價(jià)所納入的研究均為陽性結(jié)果，存在部分陰性結(jié)果的研究未發(fā)表的可能，這將會導(dǎo)致臨床療效的高估。

3.3 臨床及科研啟示以上Meta分析結(jié)果初步證實(shí)了參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性心力衰竭具有較好的臨床療效，且安全性較好。臨床工作者在治療急性心力衰竭時(shí)可考慮在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液來進(jìn)一步改善心功能和臨床癥狀。

通過對參麥注射液的藥物組成及組方特點(diǎn)分析，該藥物主要適用于中醫(yī)辨證分型為氣陰兩虛證的患者，而目前大多數(shù)的臨床研究未按照中醫(yī)證型納入患者，建議通過開展辨證與否的對比研究，進(jìn)一步明確適用證型以提高研究的臨床價(jià)值。在臨床研究指標(biāo)選取方面建議如下：首先，大多數(shù)文獻(xiàn)中選取總有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)，而總有效率較為籠統(tǒng)，不能全面反映治療前后急性心力衰竭的緩解情況，建議采用NYHA分級或統(tǒng)一的急性心力衰竭癥狀評分量表進(jìn)行量化，更精準(zhǔn)地反映參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對于急性心力衰竭患者改善情況。其次，客觀指標(biāo)數(shù)值的變化，無法全面反應(yīng)患者癥狀的緩解情況。因此，除LVEF、BNP、心臟指數(shù)、SV等理化檢查的客觀指標(biāo)之外，應(yīng)關(guān)注心率、血壓、呼吸等重要生命體征，建議未來臨床研究的結(jié)局指標(biāo)中納入以上體征，以進(jìn)一步明確參麥注射液對于心率、血壓、呼吸的影響，為其臨床應(yīng)用提供有力的證據(jù)支持。中醫(yī)藥對于急性心力衰竭的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在減少再住院率，改善患者的預(yù)后等方面。目前的臨床研究缺乏對于患者的隨訪，建議延長試驗(yàn)觀察周期，進(jìn)行長期隨訪以了解患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，增加對終點(diǎn)結(jié)局如心衰復(fù)發(fā)、病死等的觀察及報(bào)告，進(jìn)一步明確中醫(yī)藥的臨床價(jià)值。本文所納文獻(xiàn)中，報(bào)道不良反應(yīng)的研究較少且不完整，未來研究應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注用藥后的不良反應(yīng)，為臨床用藥安全性提供指導(dǎo)?；谀壳芭R床對照試驗(yàn)質(zhì)量較低的現(xiàn)狀，建議今后在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)應(yīng)充分重視隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法的應(yīng)用，開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以獲得更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為規(guī)范參麥注射液的臨床應(yīng)用及提高療效提供指導(dǎo)。