武珊珊，楊智榮，董圣杰，張?zhí)灬?，田金徽，孫鳳

網(wǎng)絡(luò)Meta分析（NMA）擴展了傳統(tǒng)Meta分析的方法，可在一個證據(jù)體中同時評估多個干預措施，在證據(jù)一致性的假設(shè)下，將直接證據(jù)和間接證據(jù)合并得到干預措施效果的綜合估計，并可獲得干預措施間的療效排序，為醫(yī)療保健決策提供信息[1,2]。然而，發(fā)表偏倚的存在會影響一致性和異質(zhì)性假設(shè)，從而影響結(jié)果的真實性[3]。Chaimani等[4]對NMA的流行病學研究發(fā)現(xiàn)小樣本研究更傾向于夸大陽性干預措施的效果。目前關(guān)于NMA發(fā)表偏倚的評估多采用校正比較漏斗圖[5]，但該方法僅能根據(jù)漏斗圖是否對稱來定性判斷是否存在發(fā)表偏倚，無法定量評估發(fā)表偏倚的大小，且具有一定主觀性。Trinquart等[6]對Meta回歸模型進行了擴展，該方法可定量評估NMA網(wǎng)絡(luò)中直接比較的發(fā)表偏倚，但無法對間接比較的效應(yīng)值進行評估，且未考慮多臂研究中的內(nèi)在相關(guān)性。為解決上述問題，Mavridis等[7]2014年提出了針對包含多臂研究的有閉合環(huán)證據(jù)體NMA的Copas選擇模型，該模型基于一致性假設(shè)，將納入分析的研究看作一個有偏的樣本，通過引入“發(fā)表傾向”這一潛變量來模擬NMA中研究的選擇過程，通過指定不同的概率組合進行敏感度分析，以評估是否存在發(fā)表偏倚及發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響大小和方向。本文將介紹貝葉斯框架下NMA中的Copas選擇模型及代碼實現(xiàn)。

1 理論基礎(chǔ)

1.1 設(shè)計×干預交互模型簡介設(shè)NMA證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中共納入N（i=1,2,……N）個研究，T（A, B, C,……T）種干預措施，D（d=1, 2,……D）種設(shè)計。令Td表示第d個設(shè)計中干預措施的數(shù)目，表示第d個設(shè)計第i個研究中兩種干預措施X和Y之間的比較結(jié)果，則在隨機效應(yīng)模型下有：

其中λXY為X和Y之間對比的總效應(yīng)，可視為固定參數(shù)，在一致性假設(shè)成立的情況下為隨機效應(yīng)項，服從N（0,τ2）的正態(tài)分布，τ2即為研究間方差，通常情況下為了模型估計方便我們假定所有干預對比有相同的研究間方差；為隨機誤差項，服從的正態(tài)分布，為研究內(nèi)方差。因此，上述公式可以轉(zhuǎn)化為

在多臂研究（multi-arm trial）中，因各個臂之間的效應(yīng)存在相關(guān)性，第d個設(shè)計第i個研究的Td-1個效應(yīng)值符合多元正態(tài)分布，以包含A、B、C三種干預措施的三臂研究為例，在相同研究間方差的情況下，我們需要估計的參數(shù)和符合：

1.2 Copas選擇模型簡介Copas選擇模型[8]最初由Copas及其同事于2001年提出，用于傳統(tǒng)Meta分析中發(fā)表偏倚的修正。該模型將納入分析的研究看作一個有偏的樣本，通過引入“發(fā)表傾向”這一潛變量Zi來模擬Meta分析中研究的選擇過程，假設(shè)第i個研究因為潛變量Zi＞0而被選擇，研究i被發(fā)表的概率與其標準誤（si）密切相關(guān)，具體關(guān)系為：

其中，φ為標準正態(tài)分布的累積概率分布，α和β為兩個敏感性參數(shù)，α為研究被發(fā)表的邊際概率，控制了整體研究被發(fā)表的比例，β則反映了標準誤不同的研究之間發(fā)表概率的差異。若β=0，α是一個很大的數(shù)（如α=10），則任何研究（無論其標準誤有多大）被發(fā)表的概率均為1，即不存在發(fā)表偏倚；我們假定β＞0，則大樣本研究由于其標準誤較小被發(fā)表的概率往往更高。通過指定最小及最大標準誤研究的不同發(fā)表概率組合來進行敏感度分析，以評估是否存在發(fā)表偏倚及發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響。

此外，Copas等通過公式推導發(fā)現(xiàn)“發(fā)表傾向”這一潛變量與研究本身效應(yīng)值相關(guān)，相關(guān)性為ρ(ρ=Corr(yi,zi))。若ρ=0，則說明研究被發(fā)表的概率與研究本身的效應(yīng)值無關(guān)，即不存在發(fā)表偏倚；若ρ＞0，則說明效應(yīng)量越大的研究越可能被選擇或發(fā)表，從而使得最終效應(yīng)量被高估。

1.3 NMA中的Copas選擇模型Mavridis等[7]2015年將NMA中的一致性假設(shè)與設(shè)計×干預交互模型考慮在內(nèi)，對上述Copas選擇模型進行了拓展，NMA中研究i被發(fā)表的概率除了與該研究本身的效應(yīng)值及標準誤(Sid)相關(guān)外，還與該研究的設(shè)計(d)密切相關(guān)，具體關(guān)系為：

其中，φ為標準正態(tài)分布的累積概率分布，αd和βd為兩個敏感性參數(shù)。f(Sid)為第d個設(shè)計的方差-協(xié)方差矩陣：兩臂研究中，f三臂研究中，因存在一定的相關(guān)性，

類似的，第d個設(shè)計的研究效應(yīng)值與潛變量之間的相關(guān)系數(shù)ρd=Corr(yid,zid)，i指第d個設(shè)計的所有研究。如果ρdXY=0，則說明研究被發(fā)表的概率與研究本身的效應(yīng)值無關(guān)；如果ρdXY＞0，則說明效應(yīng)量越大的研究越可能被選擇或發(fā)表，從而使得最終效應(yīng)量被高估。當然，對于同一個比較（如干預措施X和Y的比較）來說，研究被發(fā)表的概率還與設(shè)計類型相關(guān)，因為可能ρ1XY≠ρ2XY。

在此基礎(chǔ)上，我們可以估計出所有發(fā)表的和未發(fā)表的研究的總數(shù)TS，即

因此，在兩臂研究（如干預措施A和B）中，第d個設(shè)計第i個研究的效應(yīng)值與潛變量Zi的聯(lián)合分布為雙變量正態(tài)分布（如下），其中為示性函數(shù)，當時I為1，否則I=0。

而在三臂研究（如干預措施A、B和C）中，因存在一定的內(nèi)部相關(guān)性，第d個設(shè)計第i個研究的效應(yīng)值與潛變量Zi的聯(lián)合分布為多元正態(tài)分布（如下），其中IZid＞0為示性函數(shù)，當Zid＞0時I為1，否則I=0。

由此，我們可得到最終效應(yīng)值的條件期望和方差，分別為

在符合一致性假設(shè)的情況下，可推導出第d個設(shè)計的三臂研究效應(yīng)值與潛變量之間的相關(guān)系數(shù)ρd滿足以下關(guān)系：因而，在上述理論基礎(chǔ)上，我們可通過指定最小及最大f(sid)研究的不同發(fā)表概率組合來進行敏感度分析，得出不同概率組合下的效應(yīng)值及可信區(qū)間、異質(zhì)性因子τ、研究總數(shù)（TS）和不同設(shè)計下各干預比較的效應(yīng)值與潛變量之間的相關(guān)系數(shù)，以評估NMA中是否存在發(fā)表偏倚及發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響。

2 實例分析及OpenBUGS代碼實現(xiàn)

以抗血小板治療維持血管移植/動脈通暢[9]為例，擬合改良的Copas選擇模型。該NMA共納入31個研究，包含安慰劑（A）、阿司匹林（B）和阿司匹林+雙嘧達莫（C）3種干預措施，AB(d=1,T1=2, n1=7)、AC(d=2, T2=2, n2=14)、BC(d=3, T3=2,n3=4)、ABC(d=4, T4=3, n4=6)4種設(shè)計。研究結(jié)局為血管移植/動脈通暢失敗。因等高線強化漏斗圖顯示第1種設(shè)計AB的7個研究不對稱，其他設(shè)計下的各比較結(jié)果未見明顯不對稱，故分別設(shè)置以下5種概率組合來模擬不同程度發(fā)表偏倚的情況，進行敏感度分析（表1）。采用OpenBUGS軟件進行分析，共迭代200000次，30000次預燒，設(shè)置2條MCMC鏈，通過rooks-Gelman-Rubin圖和相關(guān)統(tǒng)計量來判斷馬氏鏈的收斂情況。收斂滿意后，基于抽樣數(shù)據(jù)進行參數(shù)估計與推斷。模型代碼及數(shù)據(jù)見附件，運行結(jié)果見表2～3。

由表3可見，無論發(fā)表傾向的高低，異質(zhì)性因子τ無明顯變化；OR結(jié)果顯示當有研究未發(fā)表（場景2-5）時，阿司匹林和阿司匹林+雙嘧達莫的效應(yīng)值均有所下降，說明若僅納入當前已有研究會高估其療效；SUCRA和平均排序的結(jié)果顯示，在大多數(shù)情況下阿司匹林均為療效最好的干預措施，但在場景3中阿司匹林+雙嘧達莫則變?yōu)榱伺琶谝坏母深A，提示由于發(fā)表偏倚的存在使得效應(yīng)值和排序結(jié)果出現(xiàn)了一定程度的不確定性，因此在結(jié)果解釋時需謹慎。

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3 討論

最初Mavridis等[10]于2013年將傳統(tǒng)的Copas選擇模型擴展到了星型證據(jù)結(jié)構(gòu)的NMA中，以衡量發(fā)表偏倚，但實際情況下大多數(shù)NMA均為有閉合環(huán)的混合比較的證據(jù)結(jié)構(gòu)，且通常會納入多臂研究，因而此模型的應(yīng)用受到了一定的限制。隨后，Mavridis等[7]2014年進一步將前述模型擴展到了包含多臂研究的有閉合環(huán)的證據(jù)體的NMA中，該擴展的Copas選擇模型在一致性假設(shè)的基礎(chǔ)上，將設(shè)計×干預交互效應(yīng)考慮在內(nèi)，NMA中每個研究被發(fā)表的概率除了與研究本身的效應(yīng)值和標準誤相關(guān)外，還與研究設(shè)計密切相關(guān)。然而設(shè)計可能與效應(yīng)值和標準誤相互作用，因此很難判斷哪個因素對發(fā)表傾向的影響更大。Chan等[11]研究顯示所有發(fā)表的RCT中26%為多臂研究，由于其研究設(shè)計特點或較大的樣本量使其被發(fā)表的概率更大。政策制定者通常對“頭對頭”的多個干預之間的直接比較更感興趣，且多為公共機構(gòu)資助的大樣本非劣效性研究，因而即使有些多臂研究的效應(yīng)值較小或為陰性結(jié)果，其也更可能被發(fā)表。在以安慰劑為對照的研究中，陽性藥物與安慰劑的比較通常在兩臂研究中的效應(yīng)值較多臂研究更大；但同樣兩臂或多臂的安慰劑對照研究，其被發(fā)表的概率也不完全相同，由于臨床醫(yī)生、患者及政策制定者等對新型干預更感興趣，因而新型干預作為實驗組的研究被發(fā)表的概率更大。

此外，該擴展的Copas選擇模型的實現(xiàn)基于貝葉斯框架，相比頻率學框架更優(yōu)，主要表現(xiàn)在以下三個方面。首先，頻率學框架采用似然比檢驗效應(yīng)值與標準誤之間的關(guān)聯(lián)，以評價是否存在發(fā)表偏倚，但多數(shù)Meta分析納入研究的數(shù)目較少，因而統(tǒng)計學檢驗的把握度不足[12]。該模型通過MCMC獲得每個參數(shù)的后驗分布及95%CI，以進行貝葉斯推斷，彌補了上述頻率學框架的不足。其次，該模型還可評價發(fā)表概率、異質(zhì)性因子、效應(yīng)值、SUCRA、排序及相關(guān)系數(shù)ρd等各參數(shù)的不確定性，以評估發(fā)表偏倚的大小，類似于敏感度分析，衡量估計結(jié)果的穩(wěn)定性。第三，研究被發(fā)表的概率除與效應(yīng)值、標準誤及設(shè)計因素相關(guān)外，還可能與其他因素如資助類型等有關(guān)，該模型可將相關(guān)因素作為協(xié)變量引入進行探討。如以指示變量Xid=0表示研究i未被資助，Xid=1表示研究i被資助，則有潛變量Zid=αd+βd/f(Sid) +γdXid+ξid。若γd=0，則提示研究被發(fā)表的概率與是否獲得資助無關(guān)；反之，若γd≠0，則提示研究是否獲得資助會影響到研究的發(fā)表情況。

當然，該選擇模型也有一定的局限性，在應(yīng)用時需要保證同一干預比較的各研究結(jié)果之間的一致性，否則可能無法識別出發(fā)表偏倚。例如探討干預措施A和B療效比較的研究，陰性結(jié)果的研究均未被發(fā)表，而陽性結(jié)果（A優(yōu)于B及B優(yōu)于A）的研究均被發(fā)表，此時該模型很可能得出效應(yīng)值與潛變量的相關(guān)系數(shù)ρd為0即不存在發(fā)表偏倚的錯誤結(jié)論。因此在應(yīng)用該選擇模型進行發(fā)表偏倚的評估時需多加注意。

4 結(jié)語

本文針對貝葉斯框架下NMA的擴展Copas選擇模型的理論及代碼實現(xiàn)進行了介紹。該模型在漏斗圖主觀定性判斷各比較有無發(fā)表偏倚的基礎(chǔ)上，引入“發(fā)表傾向”這一潛變量來模擬NMA中研究的選擇過程，通過指定不同的概率組合進行敏感度分析，既可以通過相關(guān)系數(shù)ρd的大?。é裠是否為0）來評估是否存在發(fā)表偏倚，又可以通過效應(yīng)值及SUCRA的變化（通常發(fā)表偏倚存在時會高估效應(yīng)值）定量評估發(fā)表偏倚的大小，結(jié)果更為客觀，且可衡量結(jié)果的不確定性，對最終證據(jù)等級的評定及臨床決策有較大意義。筆者于Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索，迄今為止該論文[7]已被引用28次，其中11篇為方法學研究，余下17篇采用了該模型對NMA發(fā)表偏倚進行了評估，未來可開發(fā)相應(yīng)的R軟件包以促進該方法的推廣應(yīng)用。此外，Ning等[13]于2017年將最大期望算法引入頻率學框架下的最大似然估計，為未來將Copas選擇模型擴展到基于頻率學框架的NMA中奠定了一定的基礎(chǔ)。但是，目前Cochrane手冊[14]對于評估NMA發(fā)表偏倚的幾種方法尚沒有給出最優(yōu)推薦，相信隨著方法學的不斷發(fā)展，NMA發(fā)表偏倚評估的方法也會日趨成熟穩(wěn)健。