王 娟 陳大可

（南通市通州區(qū)人民醫(yī)院，江蘇南通 226300）

根據(jù)2018年全國癌癥報告統(tǒng)計，肺癌位居全國發(fā)病的首位。非小細胞肺癌（NSCLC）占比約80%，其中大部分患者最終出現(xiàn)復發(fā)或轉移[1]。晚期NSCLC的一線標準化療方案為含鉑類雙藥聯(lián)合治療，多西他賽單藥為二線化療方案，其有效率在10%左右，平均總生存時間僅為5～8 個月。多項研究表明[2]，在既定的鉑類方案中再增添化療藥物，對患者的預后并沒有明顯的改善，而且可能導致藥物的不良反應增加。在晚期NSCLC治療的研究中發(fā)現(xiàn)[3]，抗血管生成的靶向藥物發(fā)揮至關重要的作用，目前應用化療聯(lián)合抗血管生成治療成為治療晚期NSCLC的研究熱點之一。阿帕替尼為我國生產(chǎn)的新型小分子血管內皮生長因子受體抑制劑，它不僅具有很強的抗血管生成活性，而且給藥方便、依從性好。因此，本研究以南通市通州區(qū)人民醫(yī)院收治的60例晚期非小細胞肺癌患者為例，旨在探討阿帕替尼聯(lián)合多西他賽作為二線治療方案在晚期非小細胞肺癌中的治療效果及安全性，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南通市通州區(qū)人民醫(yī)院2016年6月至2019年2月收治的60例晚期非小細胞肺癌患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為治療組（30例）與對照組（30例）。治療組中，男性19例，女性11例；年齡33～75歲，平均年齡（62.23±10.11）歲；病理類型：鱗狀細胞癌8例，腺癌22 例；卡式（Karnofsky）評分70～100分，平均Karnofsky評分（89.33±8.28）分。對照組中，男性18例，女性12例；年齡40～75歲，平均年齡（62.83±8.96）歲；病理類型：鱗狀細胞癌9例，腺癌21例；Karnofsky評分70～100分，平均Karnofsky評分（86.26±8.55）分。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者均經(jīng)胸部CT、病理或細胞學診斷為晚期非小細胞肺癌，且具有明確的可測量病灶；②要求螺旋CT掃描每層厚度大于10 mm，符合《非小細胞癌診療指南》[4]中的診斷標準；③一線治療失敗；④預計生存期≥3個月；⑤患者知情且同意參與本次研究，并簽署知情同意書。

排除標準：①既往一線治療使用過多西他賽或貝伐單抗者；②肝、腎功能不全者；③高血壓控制不佳者；④有出血傾向或者正在接受抗凝治療者。

1.3 方法

治療組選擇甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞，國藥準字H20140103，規(guī) 格：250 mg×10片）口 服，500 mg/次，1 次/d。多西他賽（江蘇恒瑞，國藥準字H20020543，規(guī)格：20 mg×1 支）靜脈滴注，75 mg/m2，每個周期的第1天靜脈滴注時間需大于60 min，其余每天小于60 min，治療21 d為1個周期。

對照組選擇多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，每個周期的第1天靜脈滴注時間需大于60 min，其余每天小于60 min，以治療21 d為1個周期。每2個周期進行一次療效評價，直至患者病情進展或不良反應不耐受。應用多西他賽前1 d開始給予地塞米松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20033553，規(guī)格：0.75 mg×100片）口服，7.5 mg/次，2次/d，連續(xù)服用3 d。如果中性粒細胞＜0.5×109/L，血小板＜25×109/L，下1個周期的化療藥物的劑量需降低25%；當出現(xiàn)3～4級阿帕替尼相關不良反應，需根據(jù)阿帕替尼的臨床特征，給予對癥處理，并根據(jù)患者病情將阿帕替尼減量至250 mg/d或短期停服。

1.4 觀察指標

療效評價采用符合《非小細胞癌診療指南》中的診斷標準，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。PR+CR為客觀緩解效率（ORR），PR+CR+SD為疾病控制率（DCR）。治療中每2個周期復查CT進行療效評價。不良反應（中性粒細胞減少，血小板減少癥、乏力、惡心、高血壓、蛋白尿、手足綜合癥、出血、心包炎、心律失常）的分級采用（美國）國家癌癥研究所（NCI）毒性分級標準進行評價，分為0～Ⅳ級，共5個分級。分級越小，則代表患者癥狀越輕。于每個化療周期前均留取患者的空腹血液，檢測血清癌胚抗原（CEA）指標，分析其血液中表達水平的變化趨 勢。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的近期治療效果比較

兩組患者治療后均未發(fā)生CR。治療組患者的ORR為30.0%，高于對照組的6.67%；治療組患者的DCR為60.00%，高于對照組的33.33%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的近期治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清CEA指標表達水平比較

治療前，兩組患者的血清CEA指標水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CEA水平均有所下降，且治療組下降幅度大于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清CEA指標表達水平比較（±s，ng/mL）

表2 兩組患者治療前后血清CEA指標表達水平比較（±s，ng/mL）

組別 n 治療前 治療后治療組 30 56.14±24.60 18.05±8.86對照組 30 60.46±27.62 44.82±17.34 t 0.640 7.530 P 0.525 0.000

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況及安全性比較

對照組患者發(fā)生的不良反應以中性粒細胞減少、血小板減少癥、乏力及惡心為主，而治療組聯(lián)合阿帕替尼治療，高血壓、蛋白尿、手足綜合癥等不良反應的發(fā)生率有所上升，但未發(fā)生出血及其他嚴重的不良反應，經(jīng)對癥處理均有所好轉，見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

由于肺癌在早期呈隱匿發(fā)展，大多癥狀不明顯，所以大部分患者發(fā)現(xiàn)時已處于肺癌晚期。目前晚期非小細胞肺癌的主要治療手段以放射、化學治療及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向治療為主，但大部分患者經(jīng)多程放射、化學治療及TKI靶向治療后，仍會出現(xiàn)病情進展。國際指南對晚期NSCLC的二線化療推薦單藥化學治療，主要包括培美曲塞和多西他賽，而二線單藥化學治療的有效率僅為10%～20%[5]，效果并不滿意。

近年來，肺癌治療在抗血管生成方面的研究越來越受到重視，其中阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，它的主要作用是抑制血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶。VEGFR-2與腫瘤血管生成關系最為密切，當阿帕替尼結合到VEGFR-2酪氨酸激酶的ATP上時，VEGFR-2酪氨酸激酶將不能激活，從而依賴VEGFR-2通路的血管內皮生長因子生成減少，最終達到抑制腫瘤血管生成的目的。多項研究表明[6-7]，阿帕替尼單藥可以提高不同類型肺癌患者的臨床治療有效性。還有研究表明[8]，化療藥物聯(lián)合抗血管生成的靶向治療可以提高晚期NSCLC的療效，但聯(lián)合治療3級以上的不良反應發(fā)生率較高?；诖?，本研究采用較低劑量阿帕替尼聯(lián)合多西他賽化療對晚期非小細胞肺癌進行二線治療，結果顯示，治療組患者的DCR為60.00%，高于對照組的33.33%（P＜0.05）；治療后，治療組患者的血清CEA水平下降幅度顯著大于對照組（P＜0.05）。這一結果表明阿帕替尼聯(lián)合多西他賽的臨床治療效果更佳，但聯(lián)合治療方案的血液學毒性（中性粒細胞減少、血小板減少癥）及非血液學毒性（手足綜合癥、乏力）均有所提高。其中阿帕替尼相關的不良反應主要為高血壓、蛋白尿、乏力等，根據(jù)阿帕替尼在胃癌治療中的臨床癥狀，予以相應的對癥處理，均好轉，未見嚴重不良反應，藥物總體耐受性良好。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC，可顯著提高DCR，雖然阿帕替尼聯(lián)合多西他賽的不良反應相對增多，但通過降低劑量或暫停藥物及對癥支持治療后，總體安全可控，值得臨床推廣應用。