諸戌嫻 陳慧 胡晶

摘?要：酒精性肝病患者的數(shù)目正以驚人的速度不斷攀升，繼病毒性肝炎后，已成為第二大肝臟疾病，目前人們對酒精性肝病的復(fù)雜發(fā)病機理已有了較為清晰的認(rèn)識，但在治愈酒精的成癮性、緩解酒精性肝病的癥狀、阻斷酒精性肝病的發(fā)展等方面尚缺乏有效、安全的方法和藥物。樟芝俗稱牛樟芝、牛樟菇，其子實體和發(fā)酵菌絲體均具有良好的保肝護肝的生物活性，通過建立酒精性肝損傷的細(xì)胞模型，能克服動物實驗個體差異的影響，更好地控制實驗條件，低成本、高效率、有針對性地研究樟芝防治酒精性肝病的有效成分和機制。

關(guān)鍵詞：樟芝;酒精性肝病;藥物篩選

1 酒精性肝病的現(xiàn)狀

《2018年全球酒精與健康狀況報告》指出中國終身戒酒率從2005年的50.9%下降到2016年的42.1%。北京302醫(yī)院每年有超過4萬名患有肝病的患者就診，酒精性肝病患者的數(shù)目正以驚人的速度不斷攀升，繼病毒性肝炎后，已成為第二大肝臟疾病。肝臟是非常重要的解毒器官，也是非常脆弱的器官，它的損傷將會影響機體其他器官的受損和物質(zhì)代謝的障礙。酒精對于肝臟來說也是一種毒性物質(zhì)，持續(xù)性、大量地飲酒將導(dǎo)致酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD），根據(jù)發(fā)展進程，初期表現(xiàn)為酒精性脂肪肝，繼而發(fā)展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，這些癥狀可單獨、并存或先后出現(xiàn)。

人體攝入的酒精大部分在肝內(nèi)通過乙醇脫氫酶和微粒體氧化酶兩大系統(tǒng)進行代謝產(chǎn)生乙醛，引起病理活性反應(yīng)，使蛋白質(zhì)解聚或改變細(xì)胞膜的抗原性，從而影響肝細(xì)胞膜性狀，造成肝細(xì)胞損傷。乙醛還可以激活肝臟中的特殊巨噬細(xì)胞——庫普弗細(xì)胞生成大量細(xì)胞因子：如促炎因子腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-1）導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤并釋放毒性代謝產(chǎn)物引起肝臟炎癥。TNF-α能繼而刺激肝細(xì)胞分泌炎性趨化因子IL-8，使中性粒細(xì)胞在肝臟炎癥部位集中，從而加重肝細(xì)胞的損傷。此外TNF-α還能導(dǎo)致肝臟線粒體損傷，抑制線粒體功能，并激活TNF-α受體，啟動一系列細(xì)胞內(nèi)信使導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。在乙醛的刺激下，庫普弗細(xì)胞（Kupffer cell）生產(chǎn)的細(xì)胞因子還能激活肝星形細(xì)胞（Hepatic Stellate Cells，HSCs）大量合成細(xì)胞外基質(zhì)，使膠原合成過多，引起肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化[1]。

乙醛在肝內(nèi)還能進一步氧化生成乙酸，抑制三羧酸循環(huán)，使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的β-氧化能力降低，過多的脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，形成肝細(xì)胞脂肪變性，即肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大小不等的脂質(zhì)空泡，常把細(xì)胞核擠向邊緣。大泡性脂肪變性可伴有小泡性脂肪變性，多見于乙醇攝入量>140g/d的嗜酒者。小泡性脂肪變性是由肝細(xì)胞線粒體損傷和β-氧化障礙引起的。乙醛氧化所得的乙酸在氧化時由于耗氧量增加，使肝細(xì)胞嚴(yán)重缺氧，易發(fā)生壞死[2]。

此外，目前普遍認(rèn)為長期酗酒能促進肝炎病毒，尤其是丙型肝炎病毒的復(fù)制，如果酗酒合并丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染，肝癌的發(fā)生率可高達50%[3]，也就是說乙醇和肝炎病毒感染在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中互相促進，相輔相成。

雖然目前人們對酒精性肝病的復(fù)雜發(fā)病機理有了較為清晰的認(rèn)識，但在治愈酒精的成癮性、緩解酒精性肝病的癥狀、阻斷酒精性肝病的發(fā)展等方面尚缺乏有效、安全的方法和藥物，對酒精性肝病的預(yù)防和治療已成為國內(nèi)外學(xué)者需要共同攻堅克難的重要課題。因此，尋找藥食同源、毒副作用小、安全性高的天然藥物，并從中探究其防治酒精性肝病的生物活性物質(zhì)及其藥理活性作用機理，從而能盡早地阻斷酒精性肝病的病理變化和發(fā)展就具有十分重要的現(xiàn)實意義和迫切需求。

2 樟芝及其治療酒精性肝病的研究進展

樟芝（Antrodia camphorata），俗稱牛樟芝、牛樟菇，只寄生于我國臺灣省特有的常綠闊葉喬木牛樟樹的腐朽芯材內(nèi)壁或倒地枯死的牛樟芝木材的陰暗潮濕面。臺灣高山族居民發(fā)現(xiàn)口含樟芝片或服用樟芝煎煮液后能起到神奇的解酒保肝作用。1773年，福建中醫(yī)吳沙移居臺灣后根據(jù)當(dāng)?shù)鼐用竦慕?jīng)驗，嘗試將樟芝用于治療肝痛、食物中毒、腹痛、腹瀉、炎癥、皮膚瘙癢和肝癌等病癥，均取得了很好的療效[4]。現(xiàn)代藥理研究已證實牛樟芝子實體及其發(fā)酵產(chǎn)物均具有抗氧化、保護肝臟、治療肝癌、抗炎、降血糖等功效。在臺灣，牛樟芝的地位遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于靈芝，不僅因為牛樟芝珍貴、稀有，更重要的是牛樟芝中的三萜類化合物含量是頂級赤芝的15倍，更是一般靈芝的30倍以上，正是牛樟芝中高達200種以上的三萜類化合物使其具有抗癌、保肝等功效。

臺灣學(xué)者發(fā)現(xiàn)：樟芝發(fā)酵液能預(yù)防四氯化碳（CCl4）引起的急性肝炎和慢性肝炎[5]，并且對四氯化碳和二甲基亞硝胺（DMN）誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化疾病起到明顯的改善作用[6]。研究表明樟芝發(fā)酵液可能是通過清除自由基、提高肝臟的抗氧化能力、抑制脂質(zhì)過氧化、抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生等多種途徑去保護肝臟的。在防治酒精性肝病方面，國內(nèi)有幾項研究表明牛樟芝子實體和液體培養(yǎng)所得菌絲體均具有良好的預(yù)防大量飲酒導(dǎo)致的酒精性肝炎和脂肪肝的效果[7-10]。

傳統(tǒng)應(yīng)用與現(xiàn)代研究均表明樟芝具有良好的保肝活性，但是樟芝發(fā)酵產(chǎn)物中保肝護肝的確切有效成分或組分及其作用機制有待進一步研究。臺灣研究者曾利用皰瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes）和脂多糖構(gòu)建了小鼠暴猛型肝炎模型，隨后利用動物模型從樟芝菌絲體的四氯化碳萃取物中分離和篩選出命名為Antrodin A～E的五種具有新結(jié)構(gòu)的馬來酸和琥珀酸的衍生物，并通過動物實驗驗證了這五種新物質(zhì)確實是樟芝菌絲體中具有保肝和抗乙肝病毒作用的主要有效成分[11，12]。樟芝菌絲體中的這些新成分可以與同樣具有保肝護肝功能的天然藥物水飛薊素相媲美。

目前已有實驗證明牛樟芝菌絲體可以顯著改善急性酒精性肝損傷所導(dǎo)致的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素的升高，同時還能顯著改善急性酒精性肝損傷所導(dǎo)致的肝細(xì)胞的脂肪變性[13]。樟芝菌絲體中所含的多糖類和三萜類組分是其具有預(yù)防酒精性肝損傷的主要活性物質(zhì)[14]。樟芝發(fā)酵液的成分非常豐富，除了大量的多糖和三萜外，還含有甾醇、酚類等物質(zhì)，但是將樟芝菌絲體發(fā)酵液中的多糖類和三萜類等物質(zhì)進行保肝活性成分的進一步分離、純化及結(jié)構(gòu)解析，以及進行藥理學(xué)機理的研究還鮮有報道。

3 結(jié)語

樟芝的發(fā)酵生產(chǎn)已經(jīng)得到較為深入的研究，從而可以保證樟芝發(fā)酵液原料的有效獲取渠道。目前，已有學(xué)者通過構(gòu)建酒精性肝損傷細(xì)胞模型來研究酒精性肝病的發(fā)病機理或篩選藥物[15]。通過建立酒精性肝損傷細(xì)胞模型，能克服動物實驗個體差異的影響，更好地控制實驗條件，低成本、高效率、有針對性地研究樟芝防治酒精性肝病的有效成分和機制。結(jié)合中國的酒文化國情，傳統(tǒng)民族保肝藥物——牛樟芝，將其開發(fā)為防治酒精肝病的全新藥物或保健食品，具有切實的實際需求和廣闊的市場前景。

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項目：本項目獲得無錫市衛(wèi)生健康委科研項目計劃立項并得到資助（項目編號：Q201954）

作者簡介：諸戌嫻（1982—），女，漢族，江蘇無錫人，碩士，無錫衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校講師，研究方向：微生物與生化藥物研究。

通訊作者：胡晶（1979—），女，漢族，山東濟寧人，碩士，無錫衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校副教授，研究方向：藥學(xué)。