潘亭亭，崔曉楠

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116000

原發(fā)性肝癌主要由肝細胞癌(以下簡稱肝癌)、肝內膽管細胞癌和混合型肝癌3種病理類型組成，其中肝細胞癌約占原發(fā)性肝癌的85%～90%以上[1]。肝癌早期癥狀不典型，確診時往往為中、晚期，90%的患者失去手術的機會，探索更有效的治療方案顯得尤為重要，現(xiàn)對近年晚期肝癌的藥物治療研究進展作一綜述。

1 靶向治療

1.1 索拉非尼(sorafenib) 自2007年索拉非尼問世以來，國際范圍內的肝癌患者的生存情況得到了一定程度的改善。根據2018年中國臨床腫瘤學會肝癌診療指南[2]推薦，索拉非尼可用于肝功能Child-Pugh A級或較好的B級(≤7分)的晚期肝癌患者。索拉非尼是一種多靶點、多激酶抑制劑的口服藥，可以通過血小板源生長因子受體(PDGFR)和血管內皮生長因子受體(VEGFR)抵抗腫瘤血管的生成，還可以通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導通路抑制腫瘤細胞的增長和繁殖[3]。SHARP研究[4]是索拉非尼治療晚期肝癌的第1項Ⅲ期全球多中心臨床研究，將所納入的602例未接受過全身治療的晚期肝癌患者隨機分為索拉非尼組和安慰劑組，結果顯示，索拉非尼組與安慰劑組患者的中位總生存時間(mOS)分別為10.7個月和7.9個月，中位疾病進展時間(mTTP)分別為5.5個月和2.8個月，1年生存率分別為44%和33%。索拉非尼不良反應主要為腹瀉、體質量減輕、手足皮膚反應和低磷血癥。在亞太地區(qū)開展的Oriental研究[5]中，索拉非尼組與安慰劑組患者的mOS分別為6.5個月和4.2個月，mTTP分別為2.8個月和1.4個月。上述2項研究均證實索拉非尼能夠延緩腫瘤進展，延長患者的生存期。目前，索拉非尼已被美國國立綜合癌癥網絡、中國臨床腫瘤學會等多國權威組織的臨床實踐指南推薦為肝癌靶向治療的“金標準”。

1.2 侖伐替尼(lenvatinib) 侖伐替尼的主要靶點是VEGFRl-3、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)1-4、PDGFRα、RET和KIT，能夠阻斷血管生成。Ikeda等[6]開展的一項單臂開放多中心Ⅱ期研究，入組標準為不可手術切除或局部治療的晚期肝癌患者，該研究證實侖伐替尼在治療晚期肝癌方面具有可控不良事件的高抗腫瘤活性，mTTP和mOS分別為7.4個月和18.7個月。隨后進行的一項侖伐替尼與索拉非尼比較的REFLECT研究[7]，是過去10年來首次確認索拉非尼替代療法的非劣效性研究，共納入954例不可手術切除的晚期肝癌患者，侖伐替尼組與索拉非尼組的mOS分別為13.6個月和12.3個月，中位無進展生存期(mPFS)分別為7.4個月和3.7個月，mTTP分別為8.9個月和3.7個月。目前，侖伐替尼已被美國、歐洲、中國等多國批準用于晚期肝癌的一線治療。

1.3 瑞戈非尼(regorafenib) 瑞戈非尼的靶點包括VEGFRl-3、Tie2、PDGFRβ、FGFR1、RAF-1、KIT、RET和Braf等[8]，具有阻斷血管生成、抑制腫瘤細胞增殖、轉移及免疫調節(jié)等作用。RESORCE研究[9]為一項國際多中心Ⅲ期臨床研究，納入索拉非尼治療后失敗的肝癌患者，結果顯示，瑞戈非尼組與安慰劑組患者mTTP分別為3.2個月和1.5個月，客觀緩解率(ORR)分別為11%和4%，疾病控制率(DCR)分別為65%和36%，mOS分別為10.6個月和7.8個月。瑞格非尼常見的不良反應為高血壓、手足皮膚反應、疲勞和腹瀉。目前，瑞格非尼已被歐美地區(qū)國家和我國批準用于晚期肝癌的二線治療。

1.4 卡博替尼(cabozantinib) 卡博替尼是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，主要靶點包括MET、VEGFR1-3、NTRK、RET、AXL和KIT，適用于甲狀腺癌、腎癌。CELESTIAL研究[10]為一項Ⅲ期臨床研究，納入曾接受索拉非尼治療且在至少一線系統(tǒng)治療后病情進展的707例肝癌患者，結果顯示，卡博替尼組與安慰劑組患者的OS分別為10.2個月和8.0個月，mPFS分別為5.2個月和1.9個月，在之前僅有索拉非尼治療的亞組中，卡博替尼與安慰劑組患者的mOS分別為11.3個月和7.2個月，mPFS分別為5.5個月和1.9個月。卡博替尼常見的不良反應有手足皮膚反應、高血壓、AST水平升高等。該研究為晚期肝癌的二線治療提供了新的選擇。

1.5 雷莫蘆單抗(ramucirumab) 雷莫蘆單抗是一種抗VEGFR2的完全人源化的IgG1單克隆抗體，高度選擇性的結合VEGFR-2的胞外結構域，阻斷VEGF配體結合和受體的激活[11]。REACH研究[12]為一項全球的隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，納入索拉非尼治療后進展或無法耐受而停藥的565例肝癌患者，雷莫蘆單抗組與安慰劑組患者的mOS分別為9.2個月和7.6個月。隨后開展的REACH-2[13]研究，納入索拉非尼治療后進展及AFP濃度≥400 ng/ml的晚期肝癌患者292例，結果顯示，雷莫蘆單抗組與安慰劑組患者的mOS分別為8.5個月和7.3個月，mPFS分別為2.8個月和1.6個月，該研究提示雷莫蘆單抗在改善AFP≥400 ng/ml的晚期肝癌患者在生存時間上顯著獲益，且具有良好的耐受性和可控的安全性。

2 化療

全身化療是肝癌的傳統(tǒng)治療方式，但由于肝癌對化療的敏感性低，且肝癌患者的肝損傷影響化療藥物代謝，因此肝癌的化療效果在臨床實際中并不理想。EACH研究[14]為一項涉及多個國家的371例不可手術切除的晚期肝癌患者的Ⅲ期臨床研究，結果顯示，F(xiàn)OLFOX4組與單藥阿霉素組患者的mPFS分別為2.93個月和1.77個月，ORR分別為8.15%和2.67%，OS分別為6.47個月和4.90個月。其中，279例中國患者的mOS分別為5.7個月和4.3個月，短于EACH研究整體人群，可能與中國患者存在較多的HBV感染有關，中國與EACH整體人群的HBV感染史分別為95.34%和91.37%[15]。2013年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準將FOLFOX4(奧沙利鉑+5-氟脲嘧啶+亞葉酸鈣)方案用于治療晚期肝癌。魯文權[16]等研究顯示，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組較FOLFOX4方案組的DCR明顯提高 (56.76% vs 40.54%)、腫瘤標志物(AFP、CEA、CA19-9、組織多肽抗原)水平明顯降低。袁云等[17]納入78例晚期肝癌患者，結果顯示，XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)組患者的TTP和PFS均高于FOLFOX組，且前者不良反應發(fā)生率低，遠期生存質量有所改善。

3 免疫治療

肝癌的免疫治療作為一種新的替代療法已成為國內外研究熱點。免疫治療的主要藥物為免疫檢查點抑制劑，主要包括程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體(PD-L1)。PD-1在免疫應答效應階段扮演著重要角色，PD-1的配體主要包括PD-L1和PD-L2。2002年，Iwai等[18]的鼠腫瘤細胞系研究結果顯示，具有潛在免疫原性的腫瘤細胞之所以能夠逃避宿主的免疫應答可能是由于PD-L1的表達，因此通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用可能為腫瘤的免疫治療提供新的治療策略。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療癌癥的抗PD-1/PD-L1抗體主要有以下5種：納武利尤單抗(nivolumab，O藥)、帕博利珠單抗(pembrolizumab，K藥)、阿特珠單抗(atezolizumab，T藥)、阿維單抗(avelumab，B藥)和德瓦魯單抗(durvalumab，I藥)，其中O藥和K藥的臨床應用較為廣泛。

3.1 納武利尤單抗 納武利尤單抗是第一種被用于治療晚期肝癌的PD-1單克隆抗體。CheckMate-040研究[19]是一項多中心單臂 Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究，262例晚期肝癌患者被分為劑量遞增組(48例，0.1 mg～10 mg/kg)與劑量擴展組(214例，3 mg/kg)，結果顯示，總體ORR為16.8%，未經索拉非尼治療的患者mOS為28.6個月，經索拉非尼治療失敗的患者，mOS在劑量遞增組和劑量擴展組分別為15.0個月和15.6個月。該研究還發(fā)現(xiàn)，無論PD-L1是否表達，腫瘤均有一定程度的緩解。2017年，納武利尤單抗被FDA批準用于晚期肝癌的二線治療。

3.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種抗PD-1人源化的單克隆抗體。KEYNOTE-224研究[20]為一項非隨機、國際多中心Ⅱ期臨床研究，納入索拉非尼治療失敗的肝癌患者中有104例接受帕博利珠單抗治療，結果顯示，完全緩解1%(1例)及部分緩解 16%(17例)，疾病穩(wěn)定44%(46例)和疾病進展 33%(34例)，不可評估為6%(6例)，mPFS、mOS分別為4.9個月、12.9個月，不良反應主要是ALT、AST水平升高、疲勞等。綜上所述，帕博利珠單抗對既往接受過索拉非尼治療的晚期肝癌患者有效，且耐受性較好，提示該藥可能成為晚期肝癌患者的二線治療方案之一。

4 中醫(yī)中藥

中藥是綜合治療癌癥的一個重要環(huán)節(jié)，雖然起效較為緩慢，但不良反應輕，適合長期使用[21-22]。目前，國家藥品監(jiān)督管理局已批準多種中藥用于晚期肝癌的治療，包括華蟾素、欖香烯、槐耳顆粒等。陳曉樂等[23]在150例肝癌患者中發(fā)現(xiàn)健脾理氣方聯(lián)合華蟾素較未使用華蟾素者mPFS和mOS明顯延長。周廣磊等[24]將78例晚期肝癌患者隨機分為2組，對照組服用索拉非尼，治療組在此基礎上聯(lián)合欖香烯注射液0.6g，1次/d，2個月后治療組mOS、ORR、DCR、肝功能指標改善均明顯優(yōu)于對照組?；倍w粒對肝癌術后具有一定的調控作用。蔣蕊[25]觀察44例肝癌栓塞化療后患者發(fā)現(xiàn)，槐耳顆粒組的并發(fā)癥發(fā)生率較對照組明顯降低，治療組IgA、IgG、IgM、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的改善情況也優(yōu)于對照組，提示槐耳顆粒在調節(jié)免疫功能、控制腫瘤發(fā)展和轉移方面有一定作用。但上述研究仍缺乏嚴密設計、多中心的臨床試驗資料。此外，丹參酮Ⅱ[26]、復方苦參注射液[27]目前亦有研究表明具有抑制肝癌細胞增殖作用，有待進一步研究證實。

5 內分泌治療

有報道[28]稱，長期口服避孕藥的女性其肝局灶結節(jié)性增生、肝腺瘤和肝癌的風險增加，提示性激素可能參與肝癌的發(fā)生、發(fā)展。部分肝癌患者雌激素受體(ER)表達陽性，因此有學者[29]認為肝癌是一種雌激素依賴性腫瘤。他莫昔芬(tamoxifen, TAM)為人工合成的非甾體類抗雌激素藥，通過與雌激素競爭ER發(fā)揮抗雌激素作用。臨床上，TAM常用于ER陽性乳腺癌的輔助治療，但其在肝癌的應用研究較少，療效尚不明確。針對部分肝癌組織中可見ER陽性，已有學者開展了肝癌內分泌治療的觀察研究。Farinati等[30]將38例肝細胞癌患者分為TAM治療組與對照組，TAM組與對照組12個月存活率分別為22%和5%，53%TAM組患者的AFP水平下降，在該亞組中，存活期進一步延長，腫瘤體積、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶水平緩慢升高，表明疾病進展緩慢但持續(xù)，提示抗雌激素治療似乎對緩解無法切除或無法治愈的肝癌有益。鄭天榮等[31]將51例中晚期肝癌分為TAM治療組和對照組，治療組ER陽性與治療組ER陰性、對照組ER陽性及ER陰性相比，AFP水平下降50%、病灶縮小50%者明顯增加。一項來自亞太地區(qū)329例肝癌患者的多中心雙盲隨機對照試驗[32]顯示，安慰劑、TAM(60 mg/d)和TAM(120 mg/d)組的3個月生存率分別為44%、41%和35%，提示TAM不僅不能延長無法手術的晚期肝癌患者的生存期，而且隨著劑量的增加可能會對其產生越來越嚴重的影響。一項關于TAM薈萃分析[33]納入7項試驗的898例患者，結果顯示，TAM未顯示出抗腫瘤作用，也未見生存獲益，僅有低質量的試驗顯示存活率可提高1年。因此，目前尚無有力證據將TAM作為肝癌管理的一部分，仍需高質量的、多中心的臨床試驗進一步驗證。

6 姑息支持治療

晚期肝癌患者往往合并腹水、消化道出血等多種并發(fā)癥，精神和身體均飽受折磨，因此臨床應高度重視姑息支持治療，主要包括積極給予鎮(zhèn)痛、糾正貧血、低蛋白血癥、加強營養(yǎng)及心理治療等。在我國，肝癌大多由“肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”進展而來，因此臨床還應高度重視基礎肝病，積極開展抗病毒、保肝、利膽等治療。在選擇鎮(zhèn)痛、保肝藥物時，應結合患者病情需要、肝功能狀態(tài)、藥物毒副作用等因素綜合考慮。

7 小結

本文主要對晚期肝癌患者的藥物治療方面進行了概述，包括化療、靶向、免疫、中藥及內分泌治療，尤其是靶向藥物和免疫藥物的問世為肝癌患者帶來了新的希望，能夠改善患者生活質量，延長生存時間。臨床上，應結合患者的具體情況選擇最佳的治療方案，最大程度地使患者受益。