殷 鑫，張 雨，邵玥明，高 卉，秦婷婷，溫曉玉

1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝病科，長春 130021； 2 泰安市立醫(yī)院 消化內(nèi)科，山東 泰安 271000

門靜脈性肺動脈高壓(portopulmonary hypertension，POPH)是與門靜脈高壓相關(guān)的肺動脈高壓，不論是否合并肝病，任何可引起門靜脈高壓的疾病，如肝硬化、膽管阻塞及膽汁淤積性疾病、先天性肝外門腔分流等均可發(fā)生POPH。POPH是由于長期門靜脈高壓引起的肺血管重構(gòu)導(dǎo)致肺動脈高壓。根據(jù)2013年肺動脈高壓的最新分類將此種肺動脈高壓列為1組肺動脈高壓[1]。盡管POPH的發(fā)病率低、發(fā)病機(jī)制尚不明確，但其對患者的預(yù)后影響重大。近年來，隨著診斷及治療方面的逐漸進(jìn)步，臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識也不斷深入。

1 POPH的流行病學(xué)

1951年Mantz 和 Craige[2]報(bào)告了第1例尸檢發(fā)現(xiàn)的POPH。該病的發(fā)病率在不同研究中有所不同，在各種原因引起的肺動脈高壓疾病中占5%～10%[3]，在門靜脈高壓患者中的發(fā)病率為1%～2%[4]。美國數(shù)據(jù)[5]表明在肝移植患者中POPH的發(fā)病率可增加至5%～8%。我國最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)[6]提示POPH患者占全部肝移植患者的6.3%，與前述范圍一致。POPH常發(fā)生在診斷為門靜脈高壓后的4～7年，且門靜脈高壓及肝硬化的嚴(yán)重程度與POPH的發(fā)生率之間無明顯相關(guān)性[7-8]，但與POPH患者的預(yù)后相關(guān)[9]，女性、自身免疫性肝病為該病的危險(xiǎn)因素，丙型肝炎為其保護(hù)因素[7]，脾臟切除術(shù)也可能為POPH的危險(xiǎn)因素[10]。

2 POPH的發(fā)病機(jī)制與病理改變

由于POPH的低發(fā)生率及目前尚無相關(guān)動物模型，POPH的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。目前研究的主要發(fā)病機(jī)制有以下幾種：(1)高動力循環(huán)狀態(tài)。晚期肝病患者血管張力失調(diào)，內(nèi)臟血管舒張，總外周阻力降低，血壓降低，心臟通過增加心排出量進(jìn)行代償，內(nèi)臟動脈血管擴(kuò)張引起的高動力循環(huán)狀態(tài)和全身阻力降低是門靜脈高壓癥的特征。隨著肺動脈血流的持續(xù)增加，肺動脈床所受的剪切應(yīng)力增加，造成肺血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步促進(jìn)原位血栓形成及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，使肺動脈壓力進(jìn)行性升高[11]。(2)血管活性物質(zhì)失調(diào)。門靜脈壓力升高及側(cè)支血管的生成使得正常情況下由肝臟代謝的血管活性物質(zhì)未經(jīng)肝臟處理直接隨體循環(huán)進(jìn)入肺循環(huán)，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)失調(diào)，如血管內(nèi)皮素1、IL-1、IL-6、血栓素等血管收縮因子上調(diào)，而一氧化氮、前列環(huán)素等血管舒張因子減少，縮血管物質(zhì)同時(shí)參加血管增殖過程[12]，使肺部血管發(fā)生重構(gòu)、收縮，肺動脈壓力進(jìn)行性升高。嚴(yán)重的自發(fā)性門體分流明顯與中重度POPH相關(guān)，且對治療無反應(yīng)[13-14]，這些研究也進(jìn)一步說明內(nèi)臟循環(huán)的血管活性因子可能是POPH發(fā)展的致病因素。(3)遺傳易感性。在門靜脈高壓患者中，并不是所有患者均發(fā)生POPH，故認(rèn)為該病存在一定程度的遺傳易感性。有研究[15-16]表明，遺傳性肺動脈高壓患者骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)9及其受體和下游效應(yīng)物存在功能缺失突變，在此基礎(chǔ)上Nikolic等[17]發(fā)現(xiàn)POPH患者血漿BMP9較其他原因的肺動脈高壓患者明顯減低，因此，BMP9信號通路獲得性缺失可能也參與POPH的發(fā)病。針對POPH患者進(jìn)行基因分析的結(jié)果[18]顯示ENG基因突變頻率最大，進(jìn)一步證實(shí)遺傳因素在POPH的發(fā)展中起到重要作用，但很多遺傳因素需要進(jìn)一步在POPH患者中得以證實(shí)以便應(yīng)用于臨床，盡早篩查出易患人群加以防護(hù)，提高生存率。(4)免疫機(jī)制、雌激素及氧化應(yīng)激：目前已發(fā)現(xiàn)POPH患者自然殺傷細(xì)胞功能減弱[19]，有學(xué)者[20]認(rèn)為POPH可能是一種后天獲得的自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷疾病，而病毒感染可能是導(dǎo)致肺動脈高壓的重要原因。POPH患者在雌激素信號通路和雌二醇含量方面存在更高的基因變異，同時(shí)女性是POPH的危險(xiǎn)因素，以上兩者均表明雌激素在疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，針對雌激素信號傳遞及血清雌二醇水平與POPH之間的聯(lián)系為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。另外，有研究[21]表明潛在POPH患者氧化應(yīng)激程度升高，抗氧化系統(tǒng)失調(diào)，平衡氧化應(yīng)激可能是預(yù)防POPH進(jìn)展的治療靶點(diǎn)。以上各方面的發(fā)病機(jī)制為POPH患者帶來了新的治療靶點(diǎn)。

POPH在病理上與特發(fā)性肺動脈高壓相似，均表現(xiàn)為內(nèi)膜增生，間質(zhì)肥大，纖維化和原位血栓的形成，這些病理變化導(dǎo)致肺血管阻力增加，肺動脈壓力升高，部分POPH患者同時(shí)存在肺內(nèi)分流，該因素使POPH患者生存率進(jìn)一步降低[22]。

3 POPH的臨床表現(xiàn)

POPH患者臨床表現(xiàn)多無特異性，早期常無特殊癥狀，由于多數(shù)患者仍為肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)展為POPH，故常以肝硬化癥狀為主，逐漸出現(xiàn)疲乏、水腫及呼吸困難，呼吸困難逐漸由勞力性呼吸困難發(fā)展為靜息性呼吸困難，同時(shí)需要排除大量腹水、肺部感染、胸腔積液等繼發(fā)因素所致。不到1/3的患者可出現(xiàn)胸痛、暈厥癥狀，體征上可表現(xiàn)為肝硬化體征，如肝掌、蜘蛛痣及右心室肥大體征(如第二心音亢進(jìn)、三尖瓣區(qū)舒張期雜音)等，晚期患者可出現(xiàn)右心衰竭癥狀及體征，如肝頸靜脈回流征陽性等。

4 POPH的診斷及鑒別診斷

根據(jù)最新的肺動脈高壓的定義，POPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]為：(1)門靜脈高壓的臨床診斷(伴或不伴慢性肝病)；(2)右心導(dǎo)管檢查測量滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：平均肺動脈壓力升高(mean pulmonary artery pressure, mPAP)>20 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)；肺血管阻力增高(pulmonary vascular resistance, PVR)>240 dyn·s·cm-5(=3 Wood Units)；肺毛細(xì)血管楔壓<15 mm Hg。根據(jù)平均肺動脈壓力可將POPH進(jìn)行分級：輕度(20 mm Hg≤mPAP≤35 mm Hg)、中度(36 mm Hg≤mPAP≤45 mm Hg)、重度(mPAP>45 mm Hg)。在常規(guī)檢查中POPH表現(xiàn)無特異性，在胸片上可顯示心影增大伴肺動脈主干增寬。心電圖顯示電軸右偏、右束支傳導(dǎo)阻滯及V1～V4導(dǎo)聯(lián)的T波倒置。動脈血?dú)饪娠@示輕度至中度低氧血癥及低碳酸血癥，這與肺泡-動脈氧梯度升高有關(guān),且研究[24]表明門靜脈高壓患者動脈血CO2分壓<30 mm Hg，提示存在肺動脈高壓。

目前，經(jīng)胸超聲心動圖常作為篩查肝硬化或門靜脈高壓患者中是否存在肺動脈高壓的有效工具，利用超聲心動圖提示的三尖瓣反流峰值速度可計(jì)算出右心室收縮壓。Colle等[25]發(fā)現(xiàn)采用肺動脈壓力<38 mm Hg作為排除POPH患者的截?cái)嘀禃鼫?zhǔn)確，其最大特異度為82%，同時(shí)保證了100%的靈敏度和陰性預(yù)測值，若合并右心室擴(kuò)張，這個新的截?cái)嘀档奶禺惗壬踔猎黾拥?3%，但POPH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為右心導(dǎo)管檢查，由其有創(chuàng)性及肝硬化患者的凝血功能下降使得右心導(dǎo)管檢查不能大規(guī)模開展并作為篩查工具，目前公認(rèn)以心臟彩超篩查肺動脈壓力≥50 mm Hg的患者需要進(jìn)一步行右心導(dǎo)管檢查來確診[26]。為了減少POPH患者的有創(chuàng)操作需要進(jìn)一步尋找具有診斷意義的指標(biāo)，最近研究[27]發(fā)現(xiàn)POPH患者巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)升高，MIF>60 ng/ml或三尖瓣返流梯度>50 mm Hg對POPH的診斷具有92%的靈敏度和特異度，陽性預(yù)測值為86%，陰性預(yù)測值為96%，因此MIF是一種有前途的新型生物標(biāo)志物，可以在肝病和門靜脈高壓癥患者中預(yù)測POPH的存在及其嚴(yán)重程度。如上所述POPH患者的BMP9水平明顯低于其他肺動脈高壓患者，當(dāng)BMP9的血漿濃度<132 pg/ml時(shí)，BMP9水平對識別POPH具有較高的靈敏度及特異度[17]，可將其視為POPH的標(biāo)志物，是無移植生存的獨(dú)立預(yù)測因子。外源性BMP9在幾種肺動脈高壓動物模型中被發(fā)現(xiàn)可以減輕肺動脈高壓、血管重塑和右心室肥大[28]，但尚未在人體進(jìn)行相關(guān)研究。以上2種生物標(biāo)志物有待在前瞻性研究中進(jìn)一步證實(shí)，以便于通過無創(chuàng)方法鑒別出肝硬化或門靜脈高壓患者中的POPH患者。

需要與POPH相鑒別的疾病為肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome, HPS)，兩者最大的鑒別點(diǎn)為HPS表現(xiàn)為肺部血管的擴(kuò)張，故當(dāng)懷疑為HPS時(shí)可行發(fā)泡試驗(yàn)進(jìn)一步鑒別，其原理為振動生理鹽水可產(chǎn)生60～90 μm的微泡，外周靜脈注射直徑>25 μm的微泡在正常情況下不能通過肺泡毛細(xì)血管(直徑8～15 μm)到達(dá)左心，若右心房出現(xiàn)微泡后，左心房在3個心動周期內(nèi)出現(xiàn)微泡提示心內(nèi)右向左分流；4～6個心動周期后左心房微泡延遲出現(xiàn)提示肺內(nèi)血管擴(kuò)張即HPS的出現(xiàn)，若陰性可基本除外HPS[29]。在POPH患者中由于肺動脈直徑減小，微泡常常不能出現(xiàn)在左心房內(nèi)，由此進(jìn)行兩者的鑒別。

5 POPH的治療

POPH患者的治療目標(biāo)為減輕癥狀，促進(jìn)肝移植及改善預(yù)后。目前對于POPH的治療有多種，可根據(jù)患者實(shí)際情況選擇。一些非特異性治療目前已不推薦使用，具體原因如下：(1)β受體拮抗劑增加患者惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)降低患者運(yùn)動能力；(2)抗凝劑增加肝硬化患者出血的風(fēng)險(xiǎn)；(3)鈣離子通道拮抗劑增加患者門靜脈高壓及腹水的風(fēng)險(xiǎn)。TIPS手術(shù)治療因臨床療效不確切及增加患者肝硬化并發(fā)癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)而不建議在POPH患者中使用。目前POPH患者的治療主要依靠肺動脈高壓的特異性治療，主要包括以下幾種。

5.1 前列環(huán)素及其類似物 前列環(huán)素是一種強(qiáng)效的肺和全身血管擴(kuò)張劑，還具有抗血小板聚集及抗增殖的作用。近期研究[30]表明早期應(yīng)用腸外前列環(huán)素治療可提高患者5年生存率并改善POPH患者的肺動脈壓力、肺血管阻力及心輸出量，其不良反應(yīng)包括血小板減少、脾功能亢進(jìn)和全身性低血壓。該藥物還有吸入型制劑伊洛前列素及口服的前列環(huán)素類似物曲前列尼爾，其副作用與前列環(huán)素一致。賽樂西帕是一種口服前列環(huán)素受體激動劑，可提高肺動脈高壓患者的無事件生存率[31]，但該研究中未包含POPH患者，也沒有肝毒性的報(bào)告，故該藥物在POPH患者的效用及副作用尚待進(jìn)一步觀察。

5.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素1是一種血管收縮劑和平滑肌有絲分裂原，有助于肺動脈高壓的發(fā)展，內(nèi)皮素有2種受體，與內(nèi)皮素A受體結(jié)合會產(chǎn)生血管收縮及血管增殖的作用，與內(nèi)皮素受體B結(jié)合會產(chǎn)生舒張血管的作用，阻斷內(nèi)皮素受體可有效緩解肺動脈高壓。對于內(nèi)皮素受體拮抗劑，有不同的口服治療選擇。波生坦是一種口服雙效非選擇性受體拮抗劑，能顯著改善肺動脈高壓患者的血流動力學(xué)及運(yùn)動耐受性，但波生坦存在肝毒性[32]，故患者在應(yīng)用該藥物時(shí)需要密切監(jiān)測肝功能。安立生坦是一種高選擇性的內(nèi)皮素A受體拮抗劑，其優(yōu)點(diǎn)為單用安立生坦治療可顯著改善肺動脈壓力和肺血管阻力，且對肝功能無不良影響[33]。馬西替坦是一種新型雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，在POPH患者中進(jìn)行了三期臨床試驗(yàn)，證明該藥物顯著改善了患者的肺血管阻力，且對肝功能沒有影響[34]，其主要不良反應(yīng)為貧血、鼻咽炎及頭痛[35]。

5.3 磷酸二酯酶5抑制劑 磷酸二酯酶5抑制劑通過阻止平滑肌細(xì)胞中環(huán)狀鳥苷一磷酸的降解，提高了一氧化氮含量，一氧化氮是一種有效的血管擴(kuò)張劑。本類型包括口服制劑西地那非、他達(dá)那非和伐地那非，該藥改善POPH患者的血流動力學(xué)及WHO功能分級[36]，其作用溫和，與上述兩類藥物聯(lián)合使用均具有良好的安全性和療效。不良反應(yīng)主要與其擴(kuò)血管作用相關(guān)，如頭痛、顏面潮紅等。也有研究[37]表明單靠磷酸二酯酶5抑制劑治療可能是不夠的，在嚴(yán)重POPH患者中，聯(lián)合治療能增強(qiáng)血管擴(kuò)張和抗增殖能力。

5.4 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激劑 利奧西呱是一種新型的口服制劑，通過增強(qiáng)一氧化氮的活性而降低肺動脈壓力[38]。在PATENT-1及后續(xù)2年的PATENT-2研究[39]中發(fā)現(xiàn)利奧西呱安全性高且該藥物有效的改善了患者的運(yùn)動能力，由于藥物代謝慢會造成藥物的蓄積，故在嚴(yán)重肝損傷(Child-Paugh C級)患者中仍不建議使用，其不良反應(yīng)主要為低血壓。在肝硬化大鼠模型[40]中，利奧西呱顯著降低了門靜脈壓力并延緩肝纖維化，但這一效應(yīng)尚未在人類身上得到證實(shí)，需要在以后的前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。以上幾類藥物的的研究往往不包含POPH患者，但小系列的POPH病例研究及相關(guān)的病例報(bào)道[41]已證明前列環(huán)素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑及磷酸二酯酶5抑制劑的有效性及安全性。

5.5 聯(lián)合治療 在相關(guān)病例報(bào)道及研究[42]中均證實(shí)以上幾種藥物的聯(lián)合使用優(yōu)于單藥，尤其在嚴(yán)重的POPH患者中，但具體聯(lián)合方案及原則尚不明確，有待在臨床中逐步積累經(jīng)驗(yàn)。

5.6 肝移植 肝移植是終末期肝病的最佳選擇，但中至重度POPH的存在使肝移植的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。POPH患者的死因主要為右心衰及肝病并發(fā)癥，肝移植時(shí)有多種潛在問題可導(dǎo)致急性右心衰，包括前負(fù)荷增加、血栓栓塞、細(xì)胞因子顯著釋放等，這些都會對已經(jīng)受損的右心室造成嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致術(shù)中或術(shù)后急性右心衰而死亡。隨著肺動脈高壓靶向治療的發(fā)展，在肝移植術(shù)前積極控制肺動脈壓力，使越來越多的POPH患者可以安全地進(jìn)行肝移植。2016年發(fā)表的國際肝臟移植學(xué)會實(shí)踐指南的最新共識聲明指出mPAP<35 mm Hg且PVR正常的患者不一定需要治療，尤其是無癥狀、右心房壓力和心輸出量正常的患者，如果mPAP升高，應(yīng)啟動靶向肺動脈高壓治療，中度POPH患者經(jīng)肺動脈高壓特異性治療優(yōu)化肺血流動力學(xué)后可行肝移植治療，臨床療效良好。嚴(yán)重POPH(mPAP>45 mm Hg沒有或盡管進(jìn)行了肺動脈高壓治療)患者是肝移植的絕對禁忌癥[43]。術(shù)前控制肺動脈壓力至關(guān)重要，在肝移植等候期間建議至少每3個月復(fù)查心臟彩超評估肺動脈壓力，亞臨床高三尖瓣反流壓力梯度是預(yù)測肝移植后生存惡化的重要指標(biāo)[44]。肝移植術(shù)后血管活性藥物聯(lián)合治療POPH可使術(shù)后心血管相關(guān)病死率降低并使大多數(shù)患者肺動脈高壓正常化，是肝移植術(shù)后肺動脈高壓正常化的唯一預(yù)后因素[45]，部分患者在肝移植后可停用肺動脈高壓靶向藥物而肺動脈壓力恢復(fù)正常，部分患者肝移植后仍需繼續(xù)口服藥物，停藥時(shí)間無明確截?cái)帱c(diǎn)?；加袊?yán)重POPH和終末期肝病的患者可考慮聯(lián)合肺移植和肝移植，盡管這種手術(shù)稀少，來自德國的一個病例系列[46]報(bào)告了13例肺移植和肝移植患者中5例為POPH，1、3、5年生存率分別為69%、62%、49%。

6 POPH的預(yù)后

POPH患者的預(yù)后在未接受治療時(shí)生存率低，自診斷起平均生存期約15個月[47]。法國注冊中心對154例POPH患者進(jìn)行回顧性分析[48]，結(jié)果顯示，POPH患者的1、3、5年生存率分別為88%、75%、68%。也有研究[49]相繼報(bào)道POPH患者較家族性或特發(fā)性肺動脈高壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高出3倍，并且POPH患者的2、5年生存率比特發(fā)性肺動脈高壓患者差[50]，回歸分析提示POPH是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但隨著肺動脈高壓靶向治療藥物的發(fā)展及肝移植技術(shù)的成熟，接受治療的POPH患者生存率較前大幅度提高。Swanson等[51]研究提示無治療干預(yù)的POPH患者5年生存率為14.2%，單純藥物治療組45.3%，單純肝移植組25.4%，藥物治療聯(lián)合肝移植組67%，故仍應(yīng)加強(qiáng)POPH患者的聯(lián)合治療從而提高患者的生存率。

7 展望

由于POPH的相關(guān)動物模型較難誘發(fā)，故該病的發(fā)病機(jī)制研究尚不全面，許多研究結(jié)論需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)，以期待發(fā)現(xiàn)更多的發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)。目前仍需要進(jìn)一步尋找更有臨床意義的POPH診斷標(biāo)志物來避免患者診斷的有創(chuàng)性。采用肺動脈高壓靶向治療和(或)肝移植聯(lián)合治療，可以達(dá)到POPH的穩(wěn)定或可逆性，隨著肺動脈高壓治療的改善，可能需要考慮單獨(dú)使用肝移植治療POPH的適應(yīng)證，特別是對于那些對治療有反應(yīng)且沒有其他肝移植適應(yīng)證的患者，進(jìn)一步探索不同的治療途徑和POPH表型可能是未來研究的重點(diǎn)。