黃小莉，劉瑩瑩，叢 敏

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，肝硬化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050

肝纖維化是長(zhǎng)期慢性肝損傷導(dǎo)致的持續(xù)損傷修復(fù)的過程，以細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在肝內(nèi)過度沉積，肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生為主要特征。肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化是肝纖維化的關(guān)鍵因素。在正常肝臟中，HSC處于靜止?fàn)顟B(tài)(qHSC)，是儲(chǔ)存維生素A和類視黃醇的主要細(xì)胞。當(dāng)炎癥或機(jī)械刺激損傷肝組織時(shí)，肝細(xì)胞、活化的Kupffer細(xì)胞和單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞釋放大量可溶性介質(zhì)，包括TGFβ、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)、TNF等[1-2]，誘導(dǎo)HSC由靜止表型向具有高度增殖性、收縮性、遷移性的肌成纖維細(xì)胞表型分化。活化后的HSC(aHSC)維生素A脂滴消失，分泌大量的ECM和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)，肝臟中ECM的組成從Ⅳ型膠原轉(zhuǎn)變?yōu)棰裥秃廷笮湍z原，ECM的合成和降解失衡，異常膠原纖維沉積增加，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展。aHSC還通過自分泌和旁分泌各種細(xì)胞因子和趨化因子，與肝臟中其他細(xì)胞相互作用，維持甚至加強(qiáng)肝纖維化，從而顯著促進(jìn)疾病的進(jìn)展。因此，aHSC是肝纖維化藥物干預(yù)治療的重要靶點(diǎn),如何安全有效地將治療藥物靶向遞送至HSC，提高藥物療效，減小藥物脫靶的毒副作用，是目前抗肝纖維化藥物開發(fā)的重要策略。

1 HSC特異性受體靶向性抗纖維化藥物

在aHSC表面過表達(dá)多種受體，包括甘露糖-6-磷酸/胰島素樣(mannose-6-phosphate/insulin like growth factor Ⅱ，M6P/IGF Ⅱ)受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptors，PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的早期反應(yīng)蛋白-14(fibroblast growth factor inducible 14, Fn14)、趨化因子受體4(CXC chemokine receptor 4, CXCR4)、視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein，RBP)受體和Ⅵ型膠原蛋白受體(collagen type Ⅵ receptor，CVIR)等，利用這些受體構(gòu)建特異性靶向HSC的抗纖維化藥物是目前常用的策略。

1.1 靶向M6P/IGF Ⅱ受體 M6P/IGF Ⅱ受體是最常用的靶向受體，其在aHSC表面高表達(dá)且可與三種配體結(jié)合，即IGF-Ⅱ、攜帶M6P的蛋白和視黃酸。一個(gè)M6P/IGF Ⅱ受體可以結(jié)合一個(gè)IGF Ⅱ配體和兩個(gè)M6P配體[3-4]，M6P/IGF Ⅱ受體具有多種生物學(xué)功能，包括溶酶體蛋白分選和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。正常肝臟中，qHSC表達(dá)很少的M6P/IGF Ⅱ受體，但在肝纖維化期間，aHSC膜表面的M6P/IGF Ⅱ受體表達(dá)上調(diào)。1999年，Beljaars等[5]首先證明用人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)修飾的M6P(M6P-HSA)可以被aHSC攝取，且當(dāng)M6P與HSA以28∶1的比例偶聯(lián)時(shí)，其在纖維化大鼠肝臟中的聚集可以達(dá)到注射量的59.2%±9.2%，且肝內(nèi)蓄積的M6P-HSA優(yōu)先被HSC攝取(70%±11%)。因此這種新型載體被廣泛應(yīng)用于向aHSC靶向遞送抗纖維化藥物。許多研究[6-8]利用該系統(tǒng)成功地將激酶抑制劑、受體阻斷劑、脂質(zhì)體和細(xì)胞因子靶向遞送至動(dòng)物和人HSC。van Beuge等[9]合成TGFβ Ⅰ型受體(ALK5)抑制劑(LY-364947)與M6P-HSA偶聯(lián)的復(fù)合物，該復(fù)合物特異性靶向HSC，抑制TGFβ調(diào)控的Smad信號(hào)通路，進(jìn)而抑制HSC的活化和膠原蛋白的沉積，具有一定的抗纖維化作用。同時(shí)，由于M6P-HSA的靶向作用，可以減少ALK5在其他肝細(xì)胞中對(duì)TGFβ信號(hào)的干擾，進(jìn)而減少毒副作用。此外，還有研究小組證明牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)修飾的M6P(BSA-M6P)也可以增加M6P對(duì)aHSC的靶向性[10]。其利用BSA-M6P與可形成三聚體的寡核苷酸(triplex-forming oligonucleotides，TFO)結(jié)合形成BSA-M6P-TFO復(fù)合物，通過TFO與Ⅰ型膠原啟動(dòng)子上的特定序列結(jié)合抑制膠原基因的表達(dá)。但是由于BSA的高分子量，重復(fù)注射高劑量的M6P-BSA-TFO治療肝纖維化或具有免疫原性。因此，該實(shí)驗(yàn)組隨后使用N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide，HPMA)共聚物代替BSA，通過組織蛋白酶B響應(yīng)短肽GFLG與TFO偶聯(lián)形成M6P- HPMA -TFO復(fù)合物以消除BSA的免疫原性[11]。有課題組[12-13]利用噬菌體展示技術(shù)合成Peptide-431，對(duì)人和大鼠HSC上表達(dá)的IGF Ⅱ受體表現(xiàn)出高度特異性，并成功利用Peptide-431將抗纖維化藥物靶向遞送至aHSC ，抑制纖維化發(fā)展。另外，Chen等[14]利用指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)篩選出M6P/IGF Ⅱ受體特異性核酸適配體，該特異性核酸適配體通過退火與siRNA形成嵌合體，該嵌合體對(duì)人和大鼠HSC具有高親和力和特異性，且在CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型中，顯示出較高的肝臟攝取效能，作為抗肝纖維化治療的靶向載體具有巨大的潛力。

1.2 靶向PDGFR PDGFR由α和β兩個(gè)亞單位構(gòu)成，qHSC表面只表達(dá)α亞單位，aHSC同時(shí)表達(dá)α亞單位和β亞單位，且以β亞單位為主[15]。PDGFRβ可通過ERK、AKT和核因子-κB(NF-κB)途徑增強(qiáng)HSC對(duì)化學(xué)損傷的炎癥和纖維化反應(yīng)，是參與HSC增殖和活化的重要介質(zhì)[16]。PDGF作為PDGFR的天然配體，由A鏈和B鏈組成。兩條鏈形成的二聚體有三種構(gòu)型，即AA、AB或BB。 PDGFRα以高親和力結(jié)合A鏈和B鏈，而PDGFRβ僅結(jié)合B鏈。其中PDGF-B鏈中的精氨酸和異亮氨酸殘基是結(jié)合PDGFR的重要位點(diǎn)[17]?；诖耍斯ず铣傻暮羞@兩個(gè)重要氨基酸殘基的環(huán)肽pPB(C*SRNLIDC*, C*表示環(huán)化半胱氨酸殘基)同樣具有PDGFRβ的親和力，利用該環(huán)肽修飾的白蛋白(pPB-HSA)可特異性結(jié)合aHSC表面的PDGFRβ，且通過對(duì)PDGF-BB的拮抗作用，在一定程度上抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的HSC細(xì)胞增殖，具有抗纖維化作用[18]。然而，PDGFRβ是結(jié)合同源/異源二聚體PDGF的二聚體蛋白質(zhì)。因此，需要兩個(gè)pPB分子以實(shí)現(xiàn)與PDGFRβ的結(jié)合。Bansal等[19]將單環(huán)肽pPB改造成雙環(huán)肽pPB(BiPPB)，使其能與二聚體PDGFR相結(jié)合。利用異硫氰酸熒光素(fluorescein isothiocyanate，F(xiàn)ITC)分別標(biāo)記pPB和BiPPB。結(jié)果顯示，F(xiàn)ITC標(biāo)記的BiPPB與大鼠原代HSC和人肌成纖維細(xì)胞的PDGFRβ特異性結(jié)合，而在FITC標(biāo)記的單環(huán)pPB中未觀察到特異性結(jié)合，表明通過PDGFRβ識(shí)別HSC需要二聚體的相互結(jié)合。值得注意的是，在肝硬化患者中常伴有急性腎損傷，對(duì)肝硬化的發(fā)展和預(yù)后有重要影響[20]。在肝硬化大鼠中，腎臟內(nèi)的PDGFR表達(dá)也發(fā)生上調(diào)。Klein等[21]利用pPB-HSA偶聯(lián)Rho激酶抑制劑Y-27632(Y27-pPB-HSA)，在膽總管結(jié)扎(bile duct ligation，BDL)和CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化中發(fā)現(xiàn)，Y27-pPB-HSA顯著降低肝硬化大鼠的門靜脈壓力和肝血管阻力，但對(duì)全身血管阻力無顯著影響。且Y27-pPB-HSA可以特異識(shí)別腎臟中的PDGFRβ，改善腎灌注，顯示出良好的抗肝纖維化和減輕腎損傷作用。

1.3 靶向Fn14 Fn14屬于TNF受體家族的細(xì)胞表面受體，與幾種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑相關(guān)，涉及MAPK和NF-κB途徑。在aHSC中Fn14的表達(dá)顯著上調(diào)，F(xiàn)n14可通過直接影響HSC的增殖和衰老促進(jìn)纖維化的進(jìn)展[22-23]。利用合適的Fn14配體特異性靶向HSC是可行的抗纖維化策略。D對(duì)映體肽對(duì)蛋白酶水解具有抗性，且與親本肽保持相似的生物學(xué)活性，作為生物穩(wěn)定的靶向分子受到越來越多的關(guān)注。Huang等[24]通過鏡像mRNA展示技術(shù)篩選得到能特異性結(jié)合Fn14的D-配體肽 (D-FNB肽)。通過小鼠體內(nèi)成像測(cè)定，與聚乙二醇(PEG)修飾的脂質(zhì)體相比，D-FNB肽修飾的脂質(zhì)體在正常和CCl4處理的模型小鼠肝臟中顯示出更強(qiáng)、更持久的熒光信號(hào)，這在一定程度上表明，D-FNB肽修飾的脂質(zhì)體可以通過特異性靶向HSC而避免肝臟中的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)脂質(zhì)體的非特異性攝取。

1.4 靶向CXCR4 CXCR4是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1, SDF-1)特異性受體，在慢性肝病和肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。在慢性 HCV和HBV感染伴有炎癥和纖維化患者中，SDF-1/CXCR4的表達(dá)隨肝纖維化的嚴(yán)重程度而增加[25]。SDF-1與HSC上的CXCR4結(jié)合后，通過ERK 1/2和PI3K-Akt途徑誘導(dǎo)HSC增殖和Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生[26]。同時(shí)SDF-1以非鈣離子依賴的方式作用于CXCR4促進(jìn)HSC的收縮[27]?？紤]到aHSC在肝纖維化進(jìn)展的作用，特異性靶向CXCR4可能發(fā)揮抗纖維化作用。但是，在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，AMD3100(CXCR4拮抗劑)的治療加重了肝臟炎癥和纖維化，伴隨肝內(nèi)中性粒細(xì)胞增加[28]。另一CXCR4拮抗劑AMD070同樣并未減輕小鼠CCl4模型中的肝纖維化[29],進(jìn)一步驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)。研究[30-31]發(fā)現(xiàn)SDF-1/CXCR4途徑對(duì)于從骨髓募集干細(xì)胞到肝損傷部位以幫助組織再生具有重要作用，這可能部分解釋了單純阻斷SDF-1/CXCR4軸并不能改善肝纖維化的現(xiàn)象。有研究[32]表明，利用AMD3100修飾的納米顆粒將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的siRNA靶向遞送至纖維化肝臟可發(fā)揮顯著的抗纖維作用，其一方面通過AMD3100靶向aHSC抑制HSC的增殖和活化，另一方面通過下調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制血管生成并促進(jìn)纖維化肝臟中變形的血管正?；Ｋ骼悄崾且环N靶向RAF/MEK/ERK途徑和PDGFR/VEGFR的多激酶抑制劑，可抑制HSC的增殖和活化以及血管生成，為該藥物提供抗纖維化的可能。但是Sung等[33]研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼可以通過誘導(dǎo)ERK的反常激活、NF-κB活化，誘導(dǎo)HSC活化，限制其抗纖維化的活性。因此，該研究小組通過將索拉非尼和MEK抑制劑(AZD6244)聯(lián)用，并將兩者包裹在AMD3100修飾的納米材料中，選擇性靶向aHSC，通過抑制HSC中的ERK和NF-κB活化，實(shí)現(xiàn)協(xié)同的抗纖維化效果。另一研究小組，運(yùn)用CXCR4靶向脂質(zhì)體共同遞送吡非尼酮和AMD3100，通過促進(jìn)活化的HSC凋亡，發(fā)揮抗纖維化作用[34]。

1.5 靶向RBP 受體 HSC是維生素A(視黃醇)的主要攝取和儲(chǔ)存細(xì)胞，體內(nèi)50%～80%的維生素A以視黃醇棕櫚酸酯的形式存在于HSC胞質(zhì)的脂滴中[35]，血液中的視黃醇與RBP結(jié)合形成視黃醇-RBP復(fù)合物，通過HSC膜上的RBP受體轉(zhuǎn)移到HSC內(nèi)并儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)脂滴中[36]。作為HSC的天然配體，維生素A和RBP被廣泛研究應(yīng)用于HSC的靶向載體。熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)47，參與前膠原合成并促進(jìn)膠原分泌，Sato等[37]將針對(duì)大鼠gp46(HSP47同源蛋白)的siRNA 包裹在偶聯(lián)維生素A的脂質(zhì)體中(lip-siRNAgp46)，將siRNAgp46靶向遞送至HSC，抑制HSC膠原的分泌，逆轉(zhuǎn)CCl4和BDL誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化。這是證明siRNA在動(dòng)物模型中具有治療潛力的早期研究之一。研究[38]表明，白蛋白可直接參與含維生素A的脂滴的形成，從而使HSC失活。研究人員將白蛋白結(jié)構(gòu)域Ⅲ與RBP構(gòu)建了重組融合蛋白——R-Ⅲ，其利用RBP將白蛋白結(jié)構(gòu)域Ⅲ靶向遞送至HSC，使aHSC向靜止表型轉(zhuǎn)變，減輕CCl4和BDL誘導(dǎo)的肝纖維化[38-39]。

1.6 靶向CVIR CVI是一種大的ECM分子，可通過與細(xì)胞和其他基質(zhì)分子的相互作用刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞存活，調(diào)節(jié)基質(zhì)穩(wěn)態(tài)[40]?；罨腍SC上CVIR表達(dá)增加，因此CVIR被開發(fā)用于抗纖維化藥物的靶向遞送受體。環(huán)狀RGD肽-C*GRGDSPC*可以和CVIR特異性結(jié)合而被用于修飾HSC靶向藥物遞送的特定載體。用環(huán)狀RGD肽修飾的HSA(pCVI-HSA)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[41]證實(shí)，其在肝臟內(nèi)大量累積，優(yōu)先結(jié)合于活化的HSC并內(nèi)化進(jìn)入胞內(nèi)。同時(shí)，pCVI-HSA具有內(nèi)在活性，可阻斷天然CVI的細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)而干擾HSC活化過程。除此之外，聚合物囊泡(PM)與抗纖維化藥物氧化苦參堿(OM)結(jié)合后再經(jīng)前述RGD修飾獲得RGD-PM-OM，其在體外抑制HSC的增殖，降低α-SMA和膠原蛋白的表達(dá)，同時(shí)減少BDL誘導(dǎo)大鼠肝纖維化中膠原的沉積[42]。另一實(shí)驗(yàn)室，通過用賴氨酸替換半胱氨酸來改變前述肽(C*GRGDSPC*)的序列，合成環(huán)狀C*GAGASPK*肽，新環(huán)狀肽通過賴氨酸和半胱氨酸殘基之間形成肽鍵環(huán)化，具有更好的穩(wěn)定性。新環(huán)狀RGD肽與包裹IFNα的脂質(zhì)體連接，特異性識(shí)別并結(jié)合HSC表面的CVIR。在BDL誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠中，新環(huán)狀RGD肽偶聯(lián)脂質(zhì)體在HSC中的累積量是未修飾脂質(zhì)體的10倍，表現(xiàn)出更好的抗纖維化效果[43]。

2 非病毒載體的HSC靶向治療

非病毒載體具有安全性高、免疫原性低、易于制備等優(yōu)點(diǎn)，具有重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。目前研究較多的抗纖維化藥物靶向遞送系統(tǒng)有脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)、無機(jī)納米粒遞送系統(tǒng)和納米膠束載藥系統(tǒng)等。

2.1 脂質(zhì)體遞送系統(tǒng) 脂質(zhì)體是以疏水性脂質(zhì)雙層為其外膜的球形載體，可將藥物等親水性或疏水性物質(zhì)包裹其中。自1964年Bangham首次發(fā)現(xiàn)后，脂質(zhì)體成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最有前景的藥物靶向載體之一。脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層可與其他雙層融合，例如細(xì)胞膜，促進(jìn)其內(nèi)容物(如藥物)的釋放，使其可用于藥物遞送應(yīng)用。脂質(zhì)體對(duì)肝臟具有天然的靶向性，且主要被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬代謝[44]。為了減少單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的攝取，可以通過脂質(zhì)體表面裝飾惰性、生物相容的親水聚合物，如神經(jīng)節(jié)苷脂GM1，磷脂酰肌醇、PEG或二亞油酰磷脂酰膽堿。這些聚合物通過在脂質(zhì)體表面上形成親水性保護(hù)層，在空間上阻礙血清調(diào)理素與脂質(zhì)體表面的附著，延緩脂質(zhì)體的全身清除，提高脂質(zhì)體的藥代動(dòng)力學(xué)[45-48]。El-Mezayen等[49]利用2,3-二油氧基丙基三甲基氯化銨(2, 3- dioleoyloxy- propyl-trimethylammonium，DOTAP)修飾脂質(zhì)體，使其成為陽離子脂質(zhì)體，有效逃避單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)其攝取。同時(shí)通過DOTAP修飾后的脂質(zhì)體將伊馬替尼和維生素A偶聯(lián)形成可以特異性靶向HSC的復(fù)合物，通過雙重抑制PDGF和TGFβ信號(hào)通路，從而逆轉(zhuǎn)纖維化。肉蓯蓉是一種傳統(tǒng)中草藥，其含有的活性成分苯乙醇糖苷(phenylethanol glycosides, CPhGs)可以通過阻斷TGFβ1/ Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制HSC的活化，發(fā)揮抗肝纖維化作用。Zhang等[50]合成脂質(zhì)體包裹的CPhGs，增加了CPhGs的穩(wěn)定性和生物利用率，通過促進(jìn)HSC的凋亡和調(diào)節(jié)HSC的細(xì)胞周期，抑制HSC的活化，從而抑制肝纖維化的發(fā)展。

2.2 無機(jī)納米粒載藥系統(tǒng) 根據(jù)材料來源的不同，可以將無機(jī)納米粒子分為二氧化硅(SiO2)、二氧化鈦(TiO2)、碳納米材料等非金屬類材料以及磁性鐵、銀、金納米粒子等金屬類材料。這些納米粒子載體藥物在抗纖維化效果中各有特點(diǎn)。研究[51]發(fā)現(xiàn)SiO2納米顆粒和TiO2納米顆粒由于其超小的尺寸和帶電性質(zhì)可具有與納米藥物相似的性質(zhì)，具有內(nèi)在的抗纖維化特性，其顯著抑制TGFβ對(duì)HSC的活化作用，抑制Ⅰ型膠原和α-SMA的表達(dá)；同時(shí)通過上調(diào)MMPs和下調(diào)TIMPs來促進(jìn)膠原蛋白的分解，抑制HSC的黏附和遷移，使它們恢復(fù)到更靜止的狀態(tài)。盡管治療效果前景可觀，但也有報(bào)道[52]稱無機(jī)納米粒的暴露會(huì)增加有害生物分子在體內(nèi)的積聚，使人體產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。另有文獻(xiàn)[53]報(bào)道SiO2納米顆粒在體內(nèi)具有促纖維化的作用，SiO2納米顆粒可促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物水平的增加和肝臟中抗氧化酶活性的降低，激活TGFβ1/Smad3信號(hào)通路，誘導(dǎo)肝纖維化。同時(shí)，某些無機(jī)納米粒子通過炎癥小體介導(dǎo)急性肝臟炎癥反應(yīng)[54]?？傮w而言，氧化應(yīng)激的產(chǎn)生會(huì)對(duì)各種細(xì)胞造成損害，在無機(jī)納米粒子治療肝纖維化時(shí)必須考慮相對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)和益處。

2.3 納米膠束載藥系統(tǒng) 納米膠束，是由內(nèi)部疏水核心和外部親水殼組成的納米級(jí)大小的核-殼型膠束。其中疏水核心可以裝載水溶性差的藥物，以增加其生物利用度，延長(zhǎng)血液半衰期，降低非特異性相互作用和毒性；外部親水性殼可以修飾不同的官能團(tuán)，例如葉酸、單克隆抗體和單糖(甘露糖、葡萄糖、果糖)等，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向和(或)pH/溫度響應(yīng)給藥[55-56]。刺激響應(yīng)性藥物釋放是納米膠束載藥的主要優(yōu)點(diǎn)之一。Wu等[57]合成pH敏感性納米膠束負(fù)載治療藥物miRNA-29b和miRNA-122，同時(shí)將維生素A偶聯(lián)納米膠束。裝載有miRNA-29b和miRNA-122的膠束通過維生素A靶向遞送至HSC中，并通過pH敏感性響應(yīng)使其在酸性溶酶體內(nèi)快速釋放，實(shí)現(xiàn)miRNA-29b和miRNA-122協(xié)同的抗纖維化作用。與其優(yōu)點(diǎn)相比，納米膠束載藥系統(tǒng)也有許多挑戰(zhàn)，如納米膠束的小尺寸限制其內(nèi)部藥物的負(fù)載，同時(shí)納米膠束的長(zhǎng)期穩(wěn)定性也受到質(zhì)疑[58]。

3 小結(jié)

HSC是肝纖維化治療的重要靶點(diǎn)，將抗纖維化藥物靶向遞送至HSC，減少藥物非特異性作用引起的副作用，是目前抗纖維化藥物開發(fā)的重要策略。如前所述，許多蛋白質(zhì)標(biāo)志物包括M6P/IGF Ⅱ受體、PDGFR、Fn14、CXCR4、RBP receptor和CVIR等在aHSC中過表達(dá)，且大多數(shù)研究者關(guān)注上述受體的天然配體為載體靶向遞送抗纖維化藥物，但是天然配體存在低生物相容性、低特異性、高毒性和尺寸較大等局限，這是在使用天然配體特異性遞送藥物需要克服的問題?；谔烊慌潴w，人工合成改造的仿生肽具有體積小，易于生產(chǎn)，高穩(wěn)定性、高特異性、高親和力、非免疫原性等特點(diǎn)，在抗纖維化藥物靶向遞送中有可觀的應(yīng)用前景[59]。目前已有的幾種HSC靶向給藥系統(tǒng)或是基于病毒載體或是非病毒載體。病毒載體具有較高的感染率，但是如何更有效的靶向HSC，減少非特異性吸收，以及存在的如宿主免疫反應(yīng)性等安全問題，均亟需解決。相反，非病毒載體具有安全性高、免疫原性低、易于制備等優(yōu)點(diǎn)，成為近年來藥物遞送載體關(guān)注的焦點(diǎn)，但非病毒載體藥物負(fù)載率低、具有潛在的細(xì)胞毒性等是其治療應(yīng)用的局限性。因此盡管已經(jīng)開發(fā)了許多靶向遞送系統(tǒng)來治療肝纖維化，但是需要對(duì)這些遞送系統(tǒng)進(jìn)一步優(yōu)化，達(dá)到更高的抗纖維化效果和低的毒副作用。