郝 娟,呂 靖,邢 楓,楊全軍,劉成海,4
1 上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院,上海 200082; 2 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所,上海 201203; 3 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院 藥劑科,上海 200233; 4 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室,上海 201203
原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性自身免疫性肝病,以血清抗線粒體抗體陽性和肝內小膽管進行性非化膿性破壞為特征,最終發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化[1]。PBC的發(fā)病機制尚未闡明,可能是遺傳易感性和環(huán)境觸發(fā)等多因素引起自身免疫功能紊亂,導致T淋巴細胞特異性攻擊膽管上皮細胞[2]。目前,使用免疫抑制劑治療PBC的臨床療效甚微,不良反應嚴重[3]。減少毒性膽汁酸蓄積是治療PBC的重要靶點,但有部分患者生化應答不佳。現(xiàn)就PBC的干預藥物作一綜述。
1.1 熊去氧膽酸(UDCA) UDCA是食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療PBC的一線藥物,具有增加循環(huán)膽汁酸池親水性、刺激肝細胞分泌膽汁、抗炎和免疫調節(jié)等功能[4]。UDCA推薦劑量為13~15 mg·kg-1·d-1,分次或頓服,不良反應較少[5-6]。PBC確診后主張早期啟動UDCA標準化治療。如不采取治療,肝臟組織學平均1.5年進展1期[7]。
UDCA治療可改善PBC患者的肝生化指標。臨床首次隨機對照研究[8]觀察到UDCA(13~15 mg·kg-1·d-1,周期2年,病例數(shù)73例)治療后血清TBil、ALP、ALT、AST、GGT及IgM水平均較安慰劑組明顯下降。朱疆依等[9]評估不同階段PBC患者對UDCA的療效,結果顯示第2期PBC患者出現(xiàn)了良好的生化應答和肝臟組織病理改善,效果優(yōu)于第3期和第4期,這一結果表明及早使用UDCA治療有助于緩解疾病進展。
UDCA治療可改善PBC患者腸道菌群及腦缺血缺氧。Tang等[10]研究發(fā)現(xiàn)PBC患者腸道微生物多樣性顯著降低,與PBC密切相關的特征是4個菌屬豐度下降和8個菌屬豐度上升,經(jīng)過UDCA治療6個月后,6個PBC相關菌屬的豐度發(fā)生逆轉。Duszynski等[11]使用近紅外光譜發(fā)現(xiàn)PBC患者存在腦缺氧、腦血紅蛋白濃度升高和腦血管活性改變,而這在UDCA治療生化應答者中得到部分逆轉。
UDCA治療可提高PBC患者的無肝移植生存率。一項國際隊列研究[12]納入了3902例PBC患者,其中3529例患者接受UDCA治療,373例未接受治療,中位隨訪時間為7.8(4.1~12.1)年,結果有721例UDCA治療者和145例未治療者發(fā)生死亡或肝移植;UDCA治療者的10年累積無肝移植生存率為79.7%,未治療者為60.7%(P<0.001);UDCA與肝移植或死亡風險相關(P<0.001);UDCA治療1年后生化應答不佳者的肝移植或死亡風險明顯低于未治療者(P<0.001)。
UDCA治療后的生化應答情況影響PBC患者預后。目前有多種模型用于評價UDCA治療后的生化應答,常用的有巴塞羅納標準[13]、巴黎Ⅰ標準[14]、巴黎Ⅱ標準[15]和多倫多標準[16]等。一項臨床多中心隊列研究[17]共納入3224例服用UDCA治療的PBC患者,中位隨訪時間8.1年,結果顯示UDCA治療1年后無生化應答且AST/PLT指數(shù)(APRI)>0.54者10年肝硬化相關并發(fā)癥的發(fā)生率為37.4%,而發(fā)生生化應答且APRI≤0.54者的發(fā)生率僅為3.2%。Ornolfsson等[18]根據(jù)巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ標準評估顯示UDCA治療后生化應答欠佳與肝硬化出現(xiàn)和高病死率顯著相關。此外,UDCA治療后生化應答者可獲得與健康人群相似的生存期[19]。
對UDCA治療無生化應答的PBC患者,目前尚無統(tǒng)一的治療方案。約有1/3的PBC患者對UDCA治療無生化應答,這類患者病情進展較快[20]。奧貝膽酸(OCA)、布地奈德及貝特類降脂藥物可考慮用于此類患者的治療,但其長期療效仍需臨床進一步驗證[6]。
1.2 奧貝膽酸(OCA) 2016年5月27日美國FDA批準了PBC最新治療藥物OCA,用于對UDCA治療生化應答不佳者或不耐受UDCA者。OCA又名6-乙基鵝去氧膽酸,是人初級膽汁酸中鵝去氧膽酸的一種新型衍生物。OCA是法尼醇X受體(farnesoid X receptor,F(xiàn)XR)激動劑,主要作用是通過激活FXR,間接抑制膽固醇7-羥化酶的基因表達,降低糖異生和甘油三酯循環(huán),促進胰島素敏感性,抑制膽汁酸的生物合成,保護肝細胞[21-22]。Zhou等[23]研究表明較低劑量OCA聯(lián)合凋亡抑制劑可有效抑制肝星狀細胞的激活,這代表一種新的抗肝纖維化治療策略。
OCA治療可進一步提高PBC患者的生化應答,但同時也出現(xiàn)了瘙癢、血脂升高等不良反應。Hirschfield等[24]采用3種不同劑量OCA(10 mg/d、25 mg/d、50 mg/d)治療對UDCA無生化應答的PBC患者,結果顯示OCA治療組的ALP水平較安慰劑組明顯下降(P<0.000 1);GGT和ALT水平也下降明顯;然而,隨OCA劑量增加瘙癢癥狀有所加重。另一項為期1年的Ⅲ期臨床隨機雙盲試驗[25]減少了OCA劑量,217例UDCA治療無生化應答的PBC患者隨機分成OCA 10 mg/d組、OCA 5~10 mg/d組和安慰劑組,生化應答判定標準設定為:ALP不超過正常值上限1.67倍,TBil正常,或ALP下降至少15%,結果顯示安慰劑組、OCA 10 mg/d組和OCA 5~10 mg/d組生化應答率分別是10%、47%和46%;OCA 5~10 mg/d組、OCA 10 mg/d組和安慰劑組瘙癢癥發(fā)生率分別是56%、68%和38%??梢姡琌CA治療可獲得更佳的生化應答效應,但增加OCA劑量并不能使患者獲益。
此外,OCA價格昂貴,國內尚未推廣使用。有研究[26]顯示UDCA和UDCA+OCA治療的質量調整壽命年是10.74年和11.78年,對應的花費是14.23萬美元和63.39萬美元,也就是說,OCA的47.37萬美元/質量調整壽命年的成本效益比超出美國普通人10萬美元/質量調整壽命年的可承受范圍,使得OCA即使在美國也不是一種劃算的藥物。2017年9月美國FDA發(fā)布了關于OCA在中重度肝損傷患者中的給藥警告,不推薦在失代償期肝硬化PBC患者中使用OCA。
2.1 布地奈德 布地奈德是一種高效的糖皮質激素,與受體的結合活性比潑尼松龍強15~20倍,能阻止細胞因子的產(chǎn)生和黏附分子的表達,限制T淋巴細胞的活化,選擇性地抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗體。其通過肝臟的首過效應達90%,全身副作用的風險遠低于經(jīng)典的類固醇,這一點對于伴有骨質疏松癥的PBC患者來說非常重要[27]。Leuschner等[28]用UDCA 聯(lián)合布地奈德治療PBC患者,結果顯示聯(lián)合治療后肝酶、IgM和IgG水平改善明顯(P<0.05),肝組織學評分顯著下降(P<0.001),但骨量下降也很明顯(P=0.043)。Angulo等[29]采用UDCA聯(lián)合布地奈德治療PBC患者,結果觀察到雖然TBil和ALP下降顯著(P=0.001),但引起的骨量減少更加明顯(P<0.001)。Hempfling等[30]研究布地奈德在PBC Ⅰ/Ⅱ期和Ⅳ期患者中的藥動學和藥效學,結果顯示布地奈德有增加Ⅳ期PBC患者門靜脈血栓形成的風險,早期PBC患者是否采用布地奈德聯(lián)合UDCA治療尚需進一步評估。還有專家[31]提出布地奈德聯(lián)合OCA治療PBC的設想,但尚未進行臨床觀察。因此,期待更大的臨床試驗來檢測布地奈德對PBC患者的療效和安全性。
2.2 其他免疫抑制劑 硫唑嘌呤片、嗎替麥考酚酯片及甲氨蝶呤片是臨床常用的免疫抑制劑,均具有抑制淋巴細胞增殖作用。臨床研究[32]顯示硫唑嘌呤對PBC患者的瘙癢癥狀無作用,對病死率也無改善,且不良事件如皮疹、嚴重腹瀉及骨髓抑制等不容忽視。Talwalkar等[33]調查表明嗎替麥考酚酯片與PBC的重要臨床益處無關。甲氨蝶呤對PBC患者病死率及肝移植需求的影響并無差異,雖可能有益于瘙癢評分、血清ALP及IgM的改善,但這些不足以支持甲氨蝶呤適用于PBC患者[34]。
可見,免疫抑制劑對PBC患者的療效和安全性尚不確定。對UDCA應答不佳的PBC患者需全面評估病因,慎重使用免疫抑制劑。
貝特類藥物是常用的降血脂藥物,是過氧化物酶體增殖物激活受體α激動劑,具有抗膽汁淤積、抗炎及抗纖維化作用,對UDCA應答不佳PBC患者顯示出一定的療效[35-38]。一項Meta分析[39]觀察苯扎貝特聯(lián)合UDCA治療難治性PBC患者的療效,結果顯示聯(lián)合治療可顯著改善PBC患者的生化應答反應及瘙癢評分。Corpechot等[40]觀察到使用UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療后生化應答率明顯高于安慰劑組和UDCA單藥組。Honda等[41]研究顯示UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療后,PBC患者的GLOBE評分和UK-PBC評分均得以改善。另有報道[42]顯示UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療對纖維化程度輕、膽汁淤積嚴重的PBC患者有效,對ALP未完全正常化的晚期患者仍有發(fā)生嚴重事件的風險。王璐等[43]使用非諾貝特聯(lián)合UDCA治療對UDCA應答不佳的PBC患者,結果發(fā)現(xiàn)血清ALP、AST、ALT和GGT水平均明顯降低,5年、10年和15 年非肝移植生存率明顯高于單藥UDCA治療組??梢姡瑢DCA生化應答不佳的PBC患者及早聯(lián)合貝特類藥物,可獲得更佳的生化應答,但遠期預后尚需進一步驗證。
4.1 證型辨識 中醫(yī)學理論中無PBC病名,基于PBC的臨床特征和疾病發(fā)展史,可將其歸屬于“虛勞”、“脅痛”、“黃疸”、“積聚”和“鼓脹”等范疇。中醫(yī)學的辨證方法主要包括八綱辨證、衛(wèi)氣營血辨證、六經(jīng)辨證、三焦辨證和臟腑辨證等。“證”是中醫(yī)學認識和治療疾病的核心,表現(xiàn)出一組特定的綜合揭示疾病本質的癥狀和體征。只有將“證”辨別清楚,才能擬方施治。程良斌等[44]用氣血津液和臟腑辨證將PBC分為肝郁脾虛證、濕熱蘊結證、濕滯血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和脾陽不振證。張寧等[45]對已發(fā)表的PBC中醫(yī)證候類文獻進行整理,結果發(fā)現(xiàn)排在前6位的證型為:肝郁脾虛、肝腎陰虛、濕熱瘀血、濕熱蘊結、脾胃氣虛和濕滯血瘀。
4.2 辨證論治 “辨證論治”是中醫(yī)學診治疾病的基本原則。劉貝等[46]認為PBC可從以下證型進行論治:肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡證和瘀熱互結證。常占杰教授[47]認為脾胃虧虛證貫穿于PBC的整個病程,治療中應顧護脾胃,以四君子湯為基礎方;無癥狀期且肝功能正常者以肝郁脾虛證多見,治以健脾疏肝,方選黃芪四君子湯合柴胡疏肝散;無癥狀期且肝功能異常者以瘀血阻絡證多見,治以健脾活血,方選黃芪四君子湯合膈下逐淤湯加減;癥狀期以肝血虛夾雜濕熱證多見,治以健脾養(yǎng)血、利濕退黃為主,方選黃芪四君子湯合四物湯加減;肝功能失代償期以肝脾腎虧虛夾雜水濕證多見,治以健脾利水或健脾化濕、健脾養(yǎng)血止血,方選黃芪四君子湯合歸脾湯加減??梢?,PBC病變部位主要在肝、脾、腎三臟,病理因素以氣滯、血瘀、濕熱、氣虛、陰虛為主。
4.3 中西醫(yī)聯(lián)合應用 在UDCA基礎上聯(lián)合中醫(yī)辨證論治可改善PBC患者的臨床癥狀和生化應答。陳佳良等[48]研究UDCA聯(lián)合中藥治療PBC患者的療效,中藥湯劑包括逍遙散和茵陳蒿湯,中成藥限于鱉甲軟肝膠囊、扶正化瘀膠囊、九味肝泰膠囊和茵梔黃膠囊,結果顯示PBC患者的整體生化應答率為35.0%,UDCA聯(lián)合中藥組為43.0%,UDCA單藥組為27.9%,兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。楊磊等[49]采用UDCA聯(lián)合養(yǎng)陰通絡湯治療PBC患者,結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后中醫(yī)癥狀積分明顯下降。中西藥聯(lián)用可取得較好的療效,但臨床規(guī)范化設計、療效標準化評價體系尚需進一步完善,以明確中西藥聯(lián)用的療效優(yōu)勢與作用特點。
開發(fā)新的藥物靶點對于難治性PBC患者來說是非常重要的。臨床和實驗數(shù)據(jù)證實了PBC的免疫發(fā)病機制,表明免疫療法可能是一種有前途的治療選擇[50]。Li等[51]觀察到高細胞毒性殺傷細胞凝集素樣受體G1(killer cell lectin-like receptor G1,KLRG1)陽性表達的淋巴細胞大量浸潤PBC肝門靜脈,肝臟KLRG1基因的表達和KLRG1+淋巴細胞的豐度與肝移植和血清ALP水平呈正相關,這一結果提示靶向KLRG1+淋巴細胞可作為開發(fā)PBC治療藥物的合理途徑。Vignoli等[52]研究結果顯示PBC的血清代謝特征為丙酮酸、檸檬酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和乳酸水平的改變,呈現(xiàn)出獨特的代謝組學指紋,這導致人們推測能量代謝受損可能與腸道菌群改變有關,這些數(shù)據(jù)為了解PBC的致病機理和檢測新的治療靶標提供了線索。
總之,UDCA是治療PBC的一線藥物,OCA、貝特類或免疫抑制劑等藥物雖可進一步提高生化應答率,但需密切監(jiān)測藥物安全性。中醫(yī)學者可根據(jù)PBC患者的體質辨清虛實主次,調整臟腑功能,達到陰陽平衡。