程 娜，楊 京

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科，貴陽 550004

肝硬化是由一種或多種原因引起的慢性肝病，在我國，最常見的為乙型肝炎肝硬化，2%～5%的乙型肝炎肝硬化患者可演變?yōu)樵l(fā)性肝癌[1-2]。這不僅威脅著公眾的健康，也給中國的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展帶來了巨大的壓力。近年來，有研究者[3-4]指出可通過新型無創(chuàng)檢查來評(píng)估乙型肝炎纖維化程度,這為乙型肝炎肝硬化患者的管理帶來方便；但若能夠研究出乙型肝炎肝硬化的易感因素，從源頭上阻斷其進(jìn)展，為乙型肝炎肝硬化的預(yù)防及早期治療尋找更簡(jiǎn)便、有效的方法，將進(jìn)一步緩解社會(huì)壓力。

雌激素具有普遍的生物學(xué)效應(yīng)，其效用由雌激素受體(estrogen receptor，ER)介導(dǎo)，雌激素的最終功能不僅與雌激素的分泌和代謝有關(guān)，而且與ER的表達(dá)及功能狀態(tài)有關(guān)。隨著基因組學(xué)的不斷發(fā)展，一些研究人員發(fā)現(xiàn)ERα基因多態(tài)性與乙型肝炎肝硬化有關(guān)。因此，本文收集了近年來的相關(guān)文獻(xiàn)，并回顧了ERα基因多態(tài)性及與乙型肝炎肝硬化的關(guān)系。

1 雌激素與ER

雌激素是一種小的親脂性物質(zhì)，可以直接滲透到靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中，通過結(jié)合ER，改變靶細(xì)胞的功能。ER通過其位點(diǎn)特異性DNA和其他共調(diào)節(jié)蛋白相互作用，在基因調(diào)控水平上介導(dǎo)雌激素的大部分生物學(xué)效應(yīng)。雌激素的生理作用主要通過ER的兩種亞型ERα和ERβ體現(xiàn)[5]。有學(xué)者[6]指出，在男性和女性的非再生組織中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)存在ERα和ERβ，肝組織中存在大量的ERα。近年來，有研究[7]表明ERα和ERβ在慢性乙型肝炎和乙型肝炎相關(guān)肝癌患者中表達(dá)。此外，在他們的早期研究[8]中，ERα的單倍型29C- IVS1-401C不僅可以增加HBV感染的清除，還可以降低乙型肝炎肝硬化和乙型肝炎相關(guān)肝癌的易感性。由此推測(cè)，ERα的表達(dá)和功能狀態(tài)可能與HBV感染疾病的進(jìn)程有關(guān)。

2 ERα基因多態(tài)性

遺傳多態(tài)性是指生物群體中存在2種或多種離散變異體或等位基因[9]，通常包括3大類：DNA片段長(zhǎng)度多態(tài)性、DNA重復(fù)多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性;其中，單核苷酸多態(tài)性是人類基因組中最常見的遺傳變異形式，與人口多樣性、個(gè)性、對(duì)疾病的易感性和個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)密切相關(guān)[10]。近年來，ERα PvuⅡ(rs2234693)和 XbaⅠ(rs9340799)位點(diǎn)的基因多態(tài)性已被廣泛研究，因?yàn)樗鼈兛赡芘c肥胖癥、嚴(yán)重的先兆子癇、前列腺癌、阿爾茲海默癥等多種復(fù)雜疾病相關(guān)[11-14]。此外，有研究[15]發(fā)現(xiàn)，位于ERα基因第一外顯子的29T/C(rs2077647)位點(diǎn)的 T等位基因可能與乙型肝炎相關(guān)的肝細(xì)胞癌有關(guān)。所以，ERα的不同表達(dá)可引起不同的生理效應(yīng)，從而可能進(jìn)一步影響乙型肝炎后肝硬化的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。

3 雌激素與乙型肝炎肝硬化的關(guān)系

有數(shù)據(jù)[16]顯示，乙型肝炎肝硬化的男女發(fā)病率約為4∶1；在蘇丹人群中，男性的HBV感染率和肝硬化發(fā)生率明顯高于女性，并且女性患者中45歲以上增加明顯[17]。國外有學(xué)者[18]研究發(fā)現(xiàn)雌激素缺乏可以增強(qiáng)硫代乙酰胺誘導(dǎo)的SD大鼠肝纖維化，雌激素缺乏可能增加更年期女性的肝纖維化程度。另外，Sinclair等[19]發(fā)現(xiàn)在研究中的男性肝硬化人群中，具有較高的血清雌酮患者有更高的MELD(終末期肝病模型)評(píng)分且和個(gè)體不良健康結(jié)局相關(guān)，血清雌酮可能是該人群健康不良的新標(biāo)志；Pereira等[20]發(fā)現(xiàn)在男性肝硬化和危重癥患者中，血清雌二醇水平明顯高于生理值，且血清雌激素值與MELD評(píng)分呈正相關(guān)。國內(nèi)有研究者通過前瞻性隊(duì)列研究[21]發(fā)現(xiàn)在慢性乙型肝炎女性患者中，絕經(jīng)和初潮年齡較晚是其肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Zhang等[22]認(rèn)為雌激素療法可改善肝纖維化并抑制肝星狀細(xì)胞的活化，但外源性雌激素的給藥會(huì)帶來一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)，而諸如ER選擇性激動(dòng)劑之類的特定雌激素衍生物或活性雌激素代謝物將提供新的治療機(jī)會(huì)，減少肝硬化治療中的不良副作用。以上資料表明，雌激素與乙型肝炎肝硬化的發(fā)生發(fā)展有一定相關(guān)性，雌激素的異常狀態(tài)可能促進(jìn)乙型肝炎肝硬化的形成與進(jìn)展，故深入研究其影響機(jī)制對(duì)乙型肝炎肝硬化的預(yù)防及治療有重要的臨床價(jià)值。

4 ERα基因多態(tài)性與乙型肝炎肝硬化的關(guān)系

由于遺傳結(jié)構(gòu)的差異，不同個(gè)體在外界環(huán)境的影響下容易發(fā)生某種相應(yīng)的與基因相關(guān)的疾病[23]。有研究[24-25]報(bào)道了ERα基因多態(tài)性與慢性HBV感染和其他慢性肝病的易感性相關(guān)。Deng等[24]發(fā)現(xiàn)，作為單倍型標(biāo)記單核苷酸多態(tài)性，ERαrs2077647 T/C基因型對(duì)持續(xù)性HBV感染和HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的易感性有影響。此后陸續(xù)有研究人員通過研究不同ERα位點(diǎn)的基因型，發(fā)現(xiàn)ERα基因多態(tài)性與乙型肝炎肝硬化有關(guān)，部分位點(diǎn)多態(tài)性導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，部分位點(diǎn)使其風(fēng)險(xiǎn)性降低。因此，有理由認(rèn)為ERα可能是乙型肝炎肝硬化的生物學(xué)候選易感基因。

周寧等[26]對(duì)甘肅漢族人群中104例慢性乙型肝炎患者、68例乙型肝炎肝硬化患者和80例健康對(duì)照者進(jìn)行了研究，對(duì)比了他們ERα-29基因座的 TT、TC、CC基因型和T、C等位基因頻率。結(jié)果表明，2個(gè)病例組的TT基因型均顯著增加;根據(jù)乙型肝炎肝硬化組中患者的疾病程度不同，將其分為代償組與失代償組，并分別與健康對(duì)照組的基因型及等位基因頻率進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，代償組和失代償組存在顯著差異，但代償組與失代償組之間無顯著差異。然而，在失代償組中，TT基因型顯著升高。這表明ERα-29多態(tài)性與乙型肝炎肝硬化有關(guān)，TT基因型可能是乙型肝炎肝硬化的遺傳易感因素。

張焜和[27]以168例乙型肝炎肝硬化患者為病例組，155例無癥狀乙型肝炎表面抗原陽性患者為對(duì)照組，ER1+29的基因型和等位基因頻率分析表明TC基因型是易感基因，T等位基因與乙型肝炎肝硬化相關(guān)性較弱;對(duì)女性樣本的單變量分析顯示，ER1+29基因多態(tài)性與女性乙型肝炎肝硬化的易感性相關(guān)，可能的易感性和保護(hù)基因型分別是TC和CC基因型，T是易感等位基因?？梢钥闯?，與男性乙型肝炎肝硬化患者相比，女性乙型肝炎肝硬化的易感因素可能與遺傳因素相關(guān)。

劉巖[28]檢測(cè)了112例慢性乙型肝炎患者、65例乙型肝炎肝硬化患者、107例HBV相關(guān)肝癌患者和105例健康對(duì)照者ER基因 XbaⅠ基因座的 AA、AG、GG基因型和A、G等位基因，分析了PvuⅡ基因座的TT、TC、CC基因型，T、C等位基因頻率以及單倍型的構(gòu)建。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，3個(gè)病例組AA、AG、GG基因型頻率和G等位基因頻率分布無顯著差異，這表明XbaⅠ基因座多態(tài)性可能與乙型肝炎肝硬化無顯著相關(guān)性;但病例組的TC、CC基因型和C等位基因頻率差異顯著，并與TT基因型進(jìn)行比較，TC基因型使肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加1.35倍，CC基因型使肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加1.92倍。這些結(jié)果表明，TC和CC基因型可能是乙型肝炎肝硬化的遺傳易感基因。此外，肝硬化和肝癌組中的 AC單倍型頻率較對(duì)照組顯著升高，而且 AC單倍型增加了1.22倍的肝硬化風(fēng)險(xiǎn)，這表明 AC單倍型也可能是乙型肝炎肝硬化的遺傳易感基因型。

Liu等[29]評(píng)估了廣西壯族人群中389例受試者的 ESR1 PvuⅡ(rs2234693)和 XbaⅠ(rs9340799)基因多態(tài)性，其中包括284例肝病患者(慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、乙型肝炎相關(guān)肝癌)和105例健康對(duì)照者，并發(fā)現(xiàn)與 TT基因型相比，PvuⅡ基因座的 CC基因型與乙型肝炎肝硬化的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān);根據(jù)年齡、性別、吸煙和飲酒進(jìn)行的二元logistic回歸分析顯示，TC基因型與乙型肝炎肝硬化之間無顯著相關(guān)性，XbaⅠ基因座的基因型和等位基因頻率在患者和健康人群之間也沒有顯著差異。

晏澤輝[30]對(duì)464例乙型肝炎肝硬化患者和469例HBV感染無癥狀攜帶者(對(duì)照組)進(jìn)行ERα基因多態(tài)性分析。主要包括 IVS1 T-401C(rs2234693)、 T29C(rs2077647)、 A252966 G(rs9322354)3個(gè)位點(diǎn)，結(jié)果顯示，乙型肝炎肝硬化患者 IVS1T-401C和T29C的C等位基因頻率顯著高于對(duì)照組;調(diào)整年齡、性別等相關(guān)因素后，結(jié)果顯示IVS1 T-401C和T29C的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性與乙型肝炎肝硬化的易感性顯著相關(guān)，具有 IVS1 T-401C基因座的CC基因型的個(gè)體和具有T29C基因座的CC基因型的個(gè)體對(duì)乙型肝炎肝硬化的易感性顯著升高；并且，ERα基因單倍型29C-401C也增加了乙型肝炎肝硬化的易感性。據(jù)推測(cè)，ERα基因多態(tài)性與乙型肝炎肝硬化有關(guān)。

Yan等[31]對(duì)2404例中國HBV攜帶者的 c.30 T>C(rs2077647)和 c.453-397 T>C(rs2234693)多態(tài)性進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，ERα基因的 c.30C等位基因、c.453-397C等位基因和它們組成的CC單倍型對(duì)乙型肝炎肝硬化的敏感性高于同一基因座的T等位基因。為了驗(yàn)證相關(guān)遺傳變異的生物學(xué)功能，功能分析結(jié)果顯示c.453-397T>C多態(tài)性可能是個(gè)體對(duì)乙型肝炎肝硬化遺傳易感性的一部分。這表明ERα基因多態(tài)性可能是乙型肝炎肝硬化的遺傳易感因素。

5 小結(jié)與展望

關(guān)于ERα基因多態(tài)性與乙型肝炎后肝硬化關(guān)系相關(guān)性的研究，目前的結(jié)果并不完全一致。一些研究者認(rèn)為，ERα-29(rs2077647)基因座的 TT基因型、ERα PvuⅡ(rs2234693)基因座的TC和CC基因型、ERα XbaⅠ(rs9340799)與PvuⅡ基因座的AC單倍型可能與乙型肝炎肝硬化的易感性有關(guān)；另一些研究者認(rèn)為，ERα29(rs2077647)基因座的 C/ C基因型、ERα IVS1 T-401C(rs2234693)與ERα T29C(rs2077647)基因座的29C-401C單倍型可能是乙型肝炎肝硬化的遺傳易感性。造成這種結(jié)果的原因可能與研究的樣本量、基因位點(diǎn)、年齡、性別、地理、環(huán)境、種族等的差異有關(guān)，這就需要今后進(jìn)行大樣本量、多位點(diǎn)、多地域、盡可能地校正多因素的研究來驗(yàn)證。現(xiàn)在的研究表明ERα基因多態(tài)性與乙型肝炎肝硬化有一定相關(guān)性，那么，ERα基因多態(tài)性是否與HBV感染相關(guān)的急性肝衰竭及肝細(xì)胞癌等有關(guān)，需進(jìn)一步研究。期望通過研究ERα基因多態(tài)性與HBV感染結(jié)果的相關(guān)性，在臨床上有選擇地為預(yù)防HBV感染者病情加重的治療提供理論依據(jù)和新思路。