郭雙磊，劉志軍，劉紅林

河南大學(xué)淮河醫(yī)院 神經(jīng)外科，河南 開封475000

腦淀粉樣血管病(CAA) 是由β淀粉樣蛋白沉積在皮質(zhì)、皮質(zhì)下及軟腦膜動脈血管壁內(nèi)的一種常見于老年人的腦小血管病，臨床上以反復(fù)性多發(fā)腦葉出血、認(rèn)知功能減退等為主要臨床表現(xiàn)[1]。CAA是僅次于高血壓病，導(dǎo)致自發(fā)性腦出血的第二常見病因，CAA相關(guān)性腦出血(CAAH)占非創(chuàng)傷性腦出血的15%～40%[2]。近年來，隨著影像學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展，對腦淀粉樣血管病有了新的認(rèn)識。目前在治療方面仍和高血壓腦出血治療原則相同。本文通過總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，對CAAH的發(fā)病機(jī)制、病理特點、臨床表現(xiàn)及其治療的研究進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

CAA有散發(fā)型和遺傳型兩種形式。散發(fā)型 CAA 主要見于70～90歲的老年人，常無高血壓病，隨年齡的增長發(fā)病率逐年上升[3]。遺 傳 型CAA 主要為常染色體顯性遺傳，此類患者的發(fā)病年齡要早于散發(fā)型CAA，且其臨床表現(xiàn)更重[4]。CAA發(fā)病機(jī)制包括基因突變、Aβ沉積、載脂蛋白(ApoE)、炎癥機(jī)制和反饋機(jī)制。

1.1 基因突變

主要有兩種基因突變類型，冰島型與荷蘭型。冰島型CAA是因基因突變導(dǎo)致20 號染色體第 61 位點上的亮氨酸被替代為谷氨酸，形成了變異型半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C，這種變異型半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C 可促進(jìn)淀粉樣蛋白形成，并沉積于顱內(nèi)小動脈[5-6]。荷蘭型 CAA是21 號染色體上的淀粉樣蛋白前體基因的第693 位密碼子發(fā)生了 G-C 的突變，致使 Aβ 第 22 位谷氨酸被替代為谷氨酰胺，導(dǎo)致腦膜及皮質(zhì)血管 Aβ 沉積[7]。

1.2 Aβ 沉積

腦內(nèi)的Aβ包括Aβ40和Aβ42。Aβ42更易相互聚集，沉積在腦實質(zhì)內(nèi)；Aβ40不易聚集，在通過毛細(xì)血管基底膜和腦內(nèi)動脈壁中膜時沉積在血管壁內(nèi)，從而導(dǎo)致CAA形成。Aβ 沉積于腦葉皮質(zhì)和軟腦膜的動脈，致使這些受累的血管逐漸出現(xiàn)纖維素樣壞死、炎性細(xì)胞浸潤，形成微動脈瘤、血管狹窄等[8]。腦內(nèi)Aβ沉積可減少緊密連接蛋白的表達(dá)，增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，從而損害血管壁的完整性并增加受累血管的脆性[9]。

1.3 載脂蛋白( ApoE)

ApoE有ε2、ε3、ε4共三 大等位基因，每一個氨基酸的替換都可改變 ApoE的功能[10]。若同時存在兩個等位基因異構(gòu)體則提示臨床預(yù)后較差[11]。

1.4 炎癥機(jī)制

CAA 引起的炎癥反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性血管炎密切相關(guān)，主要引起單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤的炎癥反應(yīng)[12]。Vromman 等研究認(rèn)為，Aβ 可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，增加血管平滑肌細(xì)胞對炎癥環(huán)境的敏感性[13]。CAA患者的腦血管平滑肌細(xì)胞可表達(dá)補體 C1qB、C1r、C1s、C2、C3 和 C4 等，通過經(jīng)典的補體活化途徑和級聯(lián)放大，引起平滑肌間質(zhì)中沉積的 Aβ 炎性反應(yīng)，血管的完整性受到破壞[14]。

1.5 反饋機(jī)制

Wang J Z等通過研究認(rèn)為Aβ 和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS) 通過相互作用抑制 Aβ 在腦血管的沉積，當(dāng)這種反饋調(diào)節(jié)機(jī)制失去平衡時，可促進(jìn) CAA 的病變進(jìn)展[15]。

2 病理特點

CAA 病理變化是 Aβ 沉積于軟腦膜和皮質(zhì)的動脈、微動脈及毛細(xì)血管壁，嚴(yán)重者可累及白質(zhì)，表現(xiàn)為淀粉樣物質(zhì)在皮質(zhì)、皮質(zhì)下以及軟腦膜中、小血管的中膜和外膜廣泛分布。Aβ易沉積在血管分叉及末梢處[16]，可累及各腦葉，以頂枕葉最為多見，很少累及大腦深部結(jié)構(gòu)。根據(jù)淀粉樣蛋白浸潤的嚴(yán)重程度和平滑肌細(xì)胞破壞數(shù)量，CAA 可分為 3 度: 輕度， Aβ 只在血管中膜沉積，無明顯的平滑肌細(xì)胞破壞; 中度，Aβ 浸潤雖未突破血管中膜，但中膜較正常明顯增厚，平滑肌細(xì)胞因破壞而數(shù)量明顯減少; 重度，Aβ 大量廣泛沉積于血管壁，甚至達(dá)血管壁全層，平滑肌細(xì)胞缺失，可有微動脈瘤形成，甚至可見血管壁滲血[17]。

3 臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點

3.1 臨床表現(xiàn)

CAAH 好發(fā)于頂枕葉的自發(fā)性腦葉出血，多位于大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下，其臨床表現(xiàn)和出血的部位及量有關(guān)；可以出現(xiàn)頭痛、意識障礙、肢體無力、癲癇等不同改變。當(dāng)CAAH 合并有高血壓病時，基底節(jié)區(qū)、小腦等部位也可發(fā)生出血。與高血壓性腦出血不同，CAAH常先累及大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下、軟腦膜，因此其出血部位通常較為表淺[18]，CAAH 最常見的癥狀體征是頭痛、局部神經(jīng)功能缺損，僅累及軟腦膜下導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者，可僅僅表現(xiàn)為頭痛。Finelli 臨床研究認(rèn)為，CAA 可能是老年人自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的一個最主要病因[19]。癲癇也是CAAH患者常見臨床癥狀，可表現(xiàn)為多種類型，其中以部分性癲癇發(fā)作多見。CAA 患者可出現(xiàn)進(jìn)行性癡呆的癥狀，其原因可能與Aβ沉積引起的腦組織缺血性損害、機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)。若患者存在高齡、多發(fā)腦葉出血、復(fù)發(fā)腦葉出血、認(rèn)知障礙，且無高血壓病史及大腦血管硬化征象，應(yīng)高度懷疑 CAAH的可能。

3.2 影像學(xué)表現(xiàn)

隨著顱腦CT、MRI等影像學(xué)的發(fā)展，為顱內(nèi)出血的快速診斷提供了技術(shù)支持，并可根據(jù)其影像學(xué)特點，對腦出血患者的預(yù)后及再出血的風(fēng)險作出初步的評估再結(jié)合患者的癥狀及體征等病史資料，有助于對出血病因的鑒別。CAAH 最主要的影像學(xué)特點是腦葉出血和微出血，可表現(xiàn)為多發(fā)、分葉狀，也可出現(xiàn)腦室、蛛網(wǎng)膜下腔、硬腦膜下的出血，同時可伴有腦萎縮及腦白質(zhì)的病變。盡管顱腦CT及顱腦MRI對CAAH有其特征性的表現(xiàn)，但是并不能作為CAAH的確診依據(jù)，病理學(xué)檢查仍然是CAAH的金標(biāo)準(zhǔn)。Knudsen 等[20]研究認(rèn)為，結(jié)合臨床表現(xiàn)與影像學(xué)特征診斷 CAAH，有較高的準(zhǔn)確率。

3.2.1 顱腦CT

在臨床工作中，顱腦 CT仍是急性腦出血的首選檢查，但其對診斷 CAAH 特異性低。Minakiawa 等[21]認(rèn)為：CAAH 患者的 CT 表現(xiàn)為皮層、皮層下的多部位、多個體積不等的血腫；血腫多呈分葉狀、“手指樣放射”狀等；多數(shù)血腫可出現(xiàn)周邊環(huán)形強化，腦室出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血。商建軍等[22]認(rèn)為，頭顱CT表現(xiàn)為皮層下位置淺表的多發(fā)腦葉出血、腦微出血或局限性腦室出血，且周圍水腫帶較寬，需考慮患者顱內(nèi)出血的原因可能為 CAA。有研究[23-24]認(rèn)為：淀粉樣蛋白物質(zhì)沉積于穿支動脈內(nèi)膜，降低血管反應(yīng)或?qū)е卵芄芮华M窄，進(jìn)而使CAA 患者顱腦 CT 腦白質(zhì)呈低密度改變，故腦白質(zhì)損害可用于預(yù)測新發(fā)癥狀性腦出血 ，因此當(dāng)腦葉出血伴腦白質(zhì)損害時需優(yōu)先考慮CAAH 的可能?；加?CAA 相關(guān)癡呆的患者存在腦白質(zhì)病變與患 Binswanger 患者腦白質(zhì)改變相似，多伴有大腦萎縮、認(rèn)知功能障礙、腦出血個人史及腦出血家族史[25]。若顱腦 CT 出現(xiàn)腦葉出血合并多發(fā)性微出血則高度提示CAA可能。Gregoire 等[26]對顱腦CT 表現(xiàn)為腦葉出血伴多發(fā)微出血患者進(jìn)行的尸體解剖研究證實其均存在CAA，進(jìn)一步證明顱腦CT的此種表現(xiàn)可能對診斷CAA具有特異性。

3.2.2 顱腦 MRI

3.2.2.1 MRI 梯度回波序列

MRI 梯度回波序列(GRE)能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)顱腦微出血灶、大腦淺表部位的鐵元素沉積從而可使 CAA 診斷的準(zhǔn)確性大大提高[27]；在 GRE 序列含鐵血黃素呈點狀低信號影，可作為 CAA 相關(guān)腦微出血的預(yù)測性標(biāo)志物[28-29]。 CAAH病理表現(xiàn)為腦表面鐵沉積，其主要由腦葉出血或滲入蛛網(wǎng)膜下腔的血液分解產(chǎn)生的含鐵血黃素沉積形成，鐵元素的順磁性使得其在 GRE 序列上呈低信號，因此這種磁共振表現(xiàn)可作為 CAAH 的特征性表現(xiàn)[30-31]，腦淀粉樣血管病患者的腦葉微出血多分布于腦后部顳枕葉皮質(zhì)區(qū)，表現(xiàn)為多病灶聚攏現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，伴有CAA的阿爾茨海默病患者腦出血數(shù)量顯著較高，且其主要表現(xiàn)為皮質(zhì)、皮質(zhì)下的腦葉微出血，并可出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號、皮質(zhì)淺表鐵質(zhì)沉著，高度懷疑CAA是阿爾茲海默病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能加重、腦皮質(zhì)微出血的原因[32-34]。因此，顱腦 MRI GRE發(fā)現(xiàn)存在皮質(zhì)、皮質(zhì)下有腦微出血征象者，應(yīng)考慮CAA 可能。

3.2.2.2 磁敏感加權(quán)成像序列

顱腦磁敏感加權(quán)成像(SWI)對腦微出血有較高的敏感性，對出血的診斷率接近 100%，明顯優(yōu)于顱腦 CT，可有助于CAA的早期診斷。相比常規(guī) MRI序列， SWI 在檢測顱腦葉微出血等方面具有較明顯優(yōu)勢[35-36]，由于CAA 相關(guān)性腦微出血常多見于皮層、皮層下；基底節(jié)區(qū)及深部白質(zhì)少見，臨床上可根據(jù)此影像學(xué)特征早期診斷CAA 。

4 治療

4.1 治療原則

CAAH自發(fā)性腦出血治療原則相同，一般認(rèn)為：幕上出血量< 30 mL者保守治療效果較好；出血量 30～60 mL并伴有意識障礙加重的患者需要考慮外科手術(shù)；出血量 > 60 mL、 意識昏迷，術(shù)后預(yù)后較差。手術(shù)目的以清除血腫減輕占位效應(yīng)，改善腦灌注，減輕血腫周圍腦組織水腫。CAAH 的預(yù)后與血腫所在的部位及血腫量相關(guān)，有研究認(rèn)為存在認(rèn)知障礙、高齡(年齡 > 75 歲)、GCS≤8 、急性梗阻性腦積水提示預(yù)后較差，短時間內(nèi)出血量大或多次出血的患者預(yù)后更差[37]。

4.2 手術(shù)治療的安全性

在目前臨床工作中，CAAH由于血管的淀粉樣變，血管的脆性極度增加，術(shù)中止血困難及止血后易再出血，術(shù)后再次出血的風(fēng)險高，除外出血量大危機(jī)生命和手術(shù)意愿較強的患者，大多數(shù)臨床醫(yī)師仍然傾向于保守治療。謝忠星[38]回顧分析了21例CAAH手術(shù)患者，盡管術(shù)中止血較困難，且極易出現(xiàn)滲血，但是，術(shù)后平均卒中量表評分與術(shù)前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Greenberg[39]認(rèn)為 CAAH 急性期治療與其他類型 ICH 并無明顯差異 ,其外科手術(shù)后血腫復(fù)發(fā)率與其他類型的ICH相比，并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。曲民強[40]對23例腦淀粉樣血管病相關(guān)性腦出血(CAAH)和167例高血壓性腦出血(HICH)進(jìn)行對比分析，兩組術(shù)后死亡率及再出血率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。顯微鏡下徹底止血，可明顯降低再出血概率，使得血腫清除，可能比以前預(yù)期的更安全。高永濤等[41]報道的18例CAAH患者，3例保守治療，15例行手術(shù)治療，手術(shù)方案均選擇顯微鏡輔助下小骨窗血腫清除術(shù)，術(shù)后無一例再次出血。因此，盡管CAAH患者在術(shù)中止血困難及創(chuàng)面易滲血，增加了手術(shù)的難度及手術(shù)時間，但是在徹底止血后，術(shù)后的血腫復(fù)發(fā)率與其他類型的ICH相比并無顯著差異。其可能證實了手術(shù)的安全性及有效性。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡等技術(shù)，在手術(shù)創(chuàng)傷控制在盡可能小的情況下，清除血腫對于減輕血腫周邊水腫有一定作用[42]。

4.3 錐顱注射尿激酶溶栓引流

床旁錐顱引流技術(shù)已普遍應(yīng)用于臨床治療各種類型的腦出血。其優(yōu)點在于省時和無需齊全的手術(shù)室設(shè)備和全身麻醉，從而避免了術(shù)后長期插管以及麻醉的負(fù)面作用。因此，這種方法似乎是快速減少血腫的合理選擇，特別是對于老年和多種合并癥的患者。Jurgen Bardutzky等[43]的研究認(rèn)為，床旁血腫腔置入導(dǎo)管引流，并使用尿激酶溶解血腫可能會成為一種有效、可行的方案。其納入研究的21例患者中，僅有1例患者使用尿激酶后出現(xiàn)再出血。 其推薦的使用尿激酶20 000單位/d，使用時間≤4 d；長時間的導(dǎo)管局部溶解(即>5 d)可能是有害的，因為感染率隨著引流管放置時間的延長而增加[44]。因此，短時間的鞘內(nèi)注射尿激酶溶栓引流，對于治療CAAH可能是一種有效且易行的手術(shù)方案。

5 結(jié)語

CAAH 是 CAA 的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，CAA作為自發(fā)性腦出血的第二大病因，越來越受到人們的關(guān)注，隨著高清神經(jīng)內(nèi)鏡、顯微鏡的發(fā)展，新的止血材料的產(chǎn)生，使得CAAH的手術(shù)治療比預(yù)期的更加的安全；目前，盡管針對CAAH的治療方法及手段多種多樣，但CAAH復(fù)發(fā)并沒有得到很理想的解決，因此，尋找到預(yù)防CAA的方法，可能會減少CAAH的發(fā)生；希望隨著研究的深入，在將來能以預(yù)防出血為主，在疾病早期予以干預(yù)，以降低 CAAH的發(fā)病率及減緩血管壁淀粉樣物質(zhì)沉積。