譚昭麟

2020年，全球陷入新冠肺炎疫情大流行的陰影中，這提示我們傳染性疾病仍然是威脅人類健康和制約社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要因素。今天要和您介紹的是引起過七次世界大流行，位列《中華人民共和國傳染病防治法》甲類傳染病之一的烈性傳染病——霍亂。

七次全球大流行

霍亂屬于比較古老的傳染病，最早有關(guān)霍亂病例的記載可以追溯到古印度和古希臘時(shí)期。我國古代中醫(yī)典籍中也有關(guān)于霍亂的記載，如張仲景的《傷寒論》。一般認(rèn)為，印度的恒河三角洲地區(qū)是霍亂的起源地。因該地區(qū)有水葬習(xí)俗——人死后不入土，尸體被拋入恒河順流而下，極易造成霍亂等瘟疫流行。但彼時(shí)，霍亂只是地區(qū)性的傳染性疾病，并未引起過全球范圍的大規(guī)模流行。

然而，到了19世紀(jì)，英國殖民者的到來以及東西方貿(mào)易路線的建立無意中為霍亂大流行提供了傳播途徑。1817年，恒河洪水令印度杰索爾地區(qū)暴發(fā)霍亂，疫情一路蔓延至整個(gè)印度和斯里蘭卡，又傳播至緬甸、泰國、印尼等東南亞地區(qū)。

1820年，霍亂經(jīng)商船傳入我國東南沿海地區(qū)，并迅速傳遍全國。因此次疫情發(fā)生在嘉慶、道光年間，又被稱為嘉道大疫。史書記載：“其病霍亂吐瀉，腳筋頓縮，朝發(fā)夕斃”——患者多由于急劇脫水而腿腳抽筋、肌肉攣縮，故而民間又稱之為吊腳痧、癟螺痧、轉(zhuǎn)腿肚、鬼偷肉等。1821年，霍亂經(jīng)英國士兵帶回歐洲，并于1822年傳入日本，后于1824年突然消失。這便是霍亂第一次世界大流行。

截至目前，世界范圍內(nèi)發(fā)生過七次霍亂大流行，它們分別是：1817年至1824年、1829年至1851年、1852年至1859年、1863年至1875年、1881年至1896年、1899年至1923年、1961年至今。從時(shí)間上看，前六次霍亂大流行幾乎涵蓋了19世紀(jì)的大部分時(shí)間，因此霍亂也被稱為“19世紀(jì)的世界病”。

從病原學(xué)上來看，引起前六次霍亂大流行的均是霍亂弧菌古典生物型。1961年，科學(xué)家在埃及的埃爾托地區(qū)發(fā)現(xiàn)了一種新的霍亂菌——埃爾托生物型。埃爾托生物型在印度、東南亞、非洲、拉丁美洲等地引起了第七次霍亂大流行。時(shí)至今日，全球每年仍有約500萬霍亂病例，約10萬人死于霍亂。

霍亂真兇——虎烈拉

引起烈性傳染病霍亂的病原體是霍亂弧菌。曾有人將霍亂弧菌音譯為虎烈拉，以形容這種病原體的兇猛。根據(jù)O抗原的不同，霍亂弧菌分為兩百多個(gè)血清群，引起七次世界大流行的都是O1群。1992年，在加拉灣地區(qū)出現(xiàn)了一種新的引起霍亂的血清群——O139群。

人類是霍亂弧菌的唯一易感者，傳播途徑主要是通過被污染的水或食物經(jīng)口攝入。霍亂弧菌耐堿不耐酸——正常情況下只能在胃酸中存活4分鐘。因此，被人體吞入的大部分霍亂弧菌會(huì)被胃酸殺死，只有一次性攝入大量霍亂弧菌（如108數(shù)量級(jí)）才會(huì)使霍亂弧菌“穿”過酸性的胃，到達(dá)分泌堿性液體的小腸，引起人體感染。

在小腸中，霍亂弧菌首先通過活潑的鞭毛運(yùn)動(dòng)進(jìn)入腸黏膜表面的黏液層，再借助菌毛的黏附功能定植于腸壁上皮細(xì)胞表面。霍亂弧菌不會(huì)侵入上皮細(xì)胞，也不會(huì)入血，它在上皮細(xì)胞表面繁殖，并產(chǎn)生霍亂腸毒素，可導(dǎo)致患者劇烈嘔吐和米泔水樣腹瀉，嚴(yán)重時(shí)可令患者每小時(shí)失水一升。如不及時(shí)補(bǔ)充液體和電解質(zhì)，患者會(huì)由于大量失水和電解質(zhì)喪失發(fā)生代謝性酸中毒、低堿血癥、低容量性休克、心律不齊和腎衰竭，未經(jīng)治療患者的死亡率高達(dá)60%。但如果及時(shí)治療，該病的死亡率可降至1%。

霍亂偵探——約翰·斯諾

在倫敦市一條名為寬街的道路中央，至今還保留著一口被拆掉把手的水泵。這是為了紀(jì)念約翰·斯諾醫(yī)生——第一個(gè)發(fā)現(xiàn)霍亂傳播方式的人。

1854年，第三次霍亂大流行期間，倫敦蘇活區(qū)暴發(fā)霍亂疫情。短短十天的時(shí)間，霍亂造成500名居民死亡，令該地區(qū)四分之三的居民逃離，被稱為“英國有史以來最嚴(yán)重的霍亂事件”。在當(dāng)時(shí)，人們并不知道霍亂的傳播途徑是什么，很多人認(rèn)為不清潔的空氣和環(huán)境——也就是“瘴氣”，是引起霍亂的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

無法確定傳染源就不能有效控制疫情。作為皇家內(nèi)科醫(yī)學(xué)院的成員，約翰·斯諾對病例進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查，他初步懷疑疫情可能與水源有關(guān)。于是，他將死亡患者的地址用點(diǎn)的形式標(biāo)注在地圖上，再將該地區(qū)的每一口水井和水泵都標(biāo)到地圖上，繪制成了一張經(jīng)典的流行病學(xué)“點(diǎn)地圖”。通過這張點(diǎn)地圖，約翰·斯諾發(fā)現(xiàn)幾乎所有死亡病例都聚集在一個(gè)位于寬街上的抽水泵的周圍。只有兩個(gè)例外令約翰·斯諾感到頭疼：位于水泵旁的感化院和一座啤酒廠竟然沒有任何患者。經(jīng)過調(diào)查，約翰·斯諾發(fā)現(xiàn)感化院里有水井，而啤酒廠為工人們提供免費(fèi)啤酒。約翰·斯諾還從另外兩個(gè)死亡病例中發(fā)現(xiàn)了更有力的證據(jù)：在倫敦的另一個(gè)地區(qū)，有一對從寬街搬過去的母女，她們喝慣了寬街上的水，每天去寬街打水，結(jié)果都染上霍亂而死去。

至此，基于完整的證據(jù)鏈，約翰·斯諾發(fā)現(xiàn)了此次霍亂疫情的“真兇”——寬街上一口受污染的水泵。原來，最初污染水源的是一個(gè)感染霍亂的女嬰，她的父母把洗尿布的水直接倒進(jìn)了化糞池，化糞池的水又滲漏進(jìn)了附近的水泵里污染了水源，從而引發(fā)了1854年的倫敦疫情。

約翰·斯諾向政府建議拆掉寬街水泵的把手，令周圍居民無法從這里打水。這一簡單的措施得到了立竿見影的效果，令倫敦的霍亂疫情迅速得到了控制。后來，以此次霍亂疫情為契機(jī)，倫敦市政府進(jìn)行了大規(guī)模的下水道改造，將污水與飲用水管道徹底分隔開，建立了世界上第一套現(xiàn)代化下水道系統(tǒng)，有效地控制住了之后的霍亂疫情。

因此偉大貢獻(xiàn)，約翰·斯諾不僅成為現(xiàn)代流行病學(xué)的先驅(qū)，更被尊為英國歷史上最偉大的內(nèi)科醫(yī)生。

霍亂克星——羅伯特·科赫

盡管早在1854年，約翰·斯諾就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了霍亂的水源性傳播途徑，然而，一項(xiàng)新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)在最終被人們接受之前會(huì)受到很多質(zhì)疑。一些有名的科學(xué)家仍堅(jiān)信霍亂通過空氣傳播。究其原因，當(dāng)時(shí)人們不能確定引起霍亂的是何種病原。

1883年，第五次霍亂大流行襲擊埃及。埃及的蘇伊士運(yùn)河作為世界交通大動(dòng)脈貫通歐亞。埃及暴發(fā)霍亂后，歐洲一片恐慌。因此，埃及政府連忙向當(dāng)時(shí)處于微生物學(xué)研究國際領(lǐng)先地位的德、法兩國求救。其中，德國派出的國家醫(yī)療隊(duì)里就包括大名鼎鼎的細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫。

羅伯特·科赫是與法國的路易斯·巴斯德齊名的細(xì)菌學(xué)家。科赫最重要的貢獻(xiàn)在于提出了病原學(xué)鑒定的科赫法則，時(shí)至今日仍然是實(shí)驗(yàn)室病原鑒定的金標(biāo)準(zhǔn)。另外，科赫還是炭疽桿菌、結(jié)核分枝桿菌等諸多病原體的發(fā)現(xiàn)者，并于1905年獲得了諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?？梢哉f，德國這次派出了國寶級(jí)的科學(xué)家，決心搶在法國人之前找到霍亂的病原體。

在埃及，科赫第一次從死亡患者的小腸黏膜上觀察到了一種體形彎曲，如同逗點(diǎn)狀的細(xì)菌，這就是霍亂弧菌。但受限于實(shí)驗(yàn)條件，科赫沒能成功分離出純菌株。對于科學(xué)家來說，病原體的分離培養(yǎng)十分重要。這是因?yàn)?，科學(xué)家不僅可以用病原體的純培養(yǎng)物進(jìn)行病原學(xué)鑒定，還可以據(jù)此研制疫苗，對傳染病進(jìn)行精準(zhǔn)防控。于是，1884年，追著疫情跑的科赫又來到了印度。在加爾各答，科赫終于成功分離出霍亂弧菌菌株，并用科赫法則證明了經(jīng)水傳播的霍亂弧菌才是引起霍亂的病原，而非什么“瘴氣”。

至此，困擾人類多年的霍亂傳播謎團(tuán)終于被解開——霍亂是通過被污染的水源和食物進(jìn)行傳播，只有改善社區(qū)環(huán)境，加強(qiáng)水源管理，培養(yǎng)良好個(gè)人衛(wèi)生，不生食水產(chǎn)品，將污水和飲用水嚴(yán)格分離，才能有效預(yù)防霍亂。后來，為獎(jiǎng)勵(lì)科赫對霍亂防控工作做出的杰出貢獻(xiàn)，德國政府頒發(fā)給他10萬馬克獎(jiǎng)金。

在科赫發(fā)現(xiàn)霍亂弧菌之后，世界各國陸續(xù)開展疫苗研制工作。1894年，俄國人Haffkine研制出了霍亂減毒活疫苗。1896年，德國人威廉·科勒通過56℃滅活菌株，制成霍亂滅活疫苗。滅活疫苗在1902年日本霍亂大流行期間投入使用，并獲得成功。

不過，霍亂主要引起腸道局部黏膜免疫，故而肌肉注射菌苗對人群的保護(hù)性較差，血清抗體持續(xù)的時(shí)間也較短。目前，霍亂疫苗研制的主要方向轉(zhuǎn)向口服菌苗，如B亞單位-全菌滅活口服疫苗、基因工程減毒活疫苗等。

值得注意的是，雖然霍亂口服疫苗已經(jīng)研制成功，但針對O139群尚無預(yù)防性疫苗，且霍亂弧菌的多重耐藥菌株也在增加，給治療帶來一定困難。這些都提醒我們，目前仍為霍亂大流行時(shí)期，需時(shí)刻警惕霍亂疫情的卷土重來。