楊清燕 李凌 曾文雙 蔡繼福褚曉凡 王艷

1 臨床資料

患者女，58歲，因“進(jìn)行性行走不穩(wěn)10個月”于2019年3月11日就診香港大學(xué)深圳醫(yī)院?；颊?0個月前無明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)、搖晃，腳踩棉花感，程度逐漸加重，時有摔倒，伴有雙手精細(xì)動作不能，如扣紐扣及夾菜受限，伴雙上肢不靈活，雙足部麻木感。無性格脾氣改變，無明顯四肢無力，無二便障礙，無口干、眼干、口腔潰瘍 、關(guān)節(jié)腫痛 、雷諾現(xiàn)象等，近半年以來，體重下降5 kg。既往無其他特殊疾病史，無特殊藥物或毒物接觸史。

體格檢查：體溫36.1℃，脈搏106次/min，呼吸20次/min，血壓106 mmHg/65 mmHg心律齊，叩診心界不大，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。高級智能活動正常，顱神經(jīng)（-），四肢肌力5級，四肢肌張力正常，四肢末端手套-襪套樣痛覺輕度減退，雙側(cè)髖部以下音叉振動覺減退，雙足位置覺消失，雙手辨別物體材質(zhì)不能；雙手指鼻試驗及跟膝脛試驗不準(zhǔn)，閉眼時加重，睜眼時改善，雙手平伸時可見假性手足徐動，下肢腱反射減弱，閉目難立征陽性。雙下肢病理征陰性。

輔助檢查：三大常規(guī)結(jié)果正常，血糖、維生素B12+葉酸水平、甲狀腺功能、免疫固定電泳、ANA、ENA及ANCA均陰性，腫瘤標(biāo)志物、肺癌2項正常，血清副腫瘤抗體譜抗Hu抗體1:10。外院頸椎MR提示未見頸髓內(nèi)異常信號，顱腦MR提示雙側(cè)額葉少量腦白質(zhì)高信號（無特異性），胸部CT+增強(qiáng)未見明顯異常。患者拒絕行腰椎穿刺腦脊液檢查，神經(jīng)電生理結(jié)果提示多發(fā)非長度依賴的軸索性感覺神經(jīng)病，而運動神經(jīng)纖維無明顯受累 （詳見表1）。全身PET-CT顯像：食管中段左旁結(jié)節(jié)狀高代謝灶，SUV值3.7。

表1 四肢運動神經(jīng)傳導(dǎo)

胃鏡和局部病理組織活檢免疫組化提示：食管小細(xì)胞癌（見圖1）。最終患者診斷：神經(jīng)副腫瘤綜合征（感覺神經(jīng)元?。?；食管小細(xì)胞癌（見圖 2）。

治療：診斷明確后嘗試給予大劑量激素（甲強(qiáng)龍注射液500 mg，5 d，靜脈滴注）沖擊治療，后改為口服1 mg/kg/d強(qiáng)的松治療，每2周減量10 mg，2個月內(nèi)減停，輔以加巴噴丁膠囊0.2 g每天3次，甲鈷胺片 0.5 mg每天3次，維生素B1片100 mg每天3次治療；隨訪2個月未見明顯療效。后患者至外院行微創(chuàng)手術(shù)切除病灶，手術(shù)前使用順鉑靜脈注射化療2次，術(shù)后再次使用順鉑靜脈注射化療1次，6個月以后電話隨訪，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無進(jìn)一步加重?，F(xiàn)隨訪1年，患者日常生活可自理，可拄拐行走，仍有雙足部麻木不適感。

2 討論

神經(jīng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syn dromes，PNS）可累及全身各系統(tǒng)[1-2]，本患者最終診斷為副腫瘤性感覺神經(jīng)元?。╬araneoplastic sensory neuronopathy，PSN），在副腫瘤綜合征中相對少見，而由食管小細(xì)胞癌（esophageal small cell carcinoma，ESCC）引起更為罕見。

圖1 胃鏡下見食管中段腫物

圖2 局部食管切除組織病理結(jié)果 小細(xì)胞癌（Syn×100 采圖顯微鏡視場數(shù)為22，圖片放大倍數(shù)為100倍）。

感覺神經(jīng)元?。╯ensory neuronopathies，SN）是以背根神經(jīng)節(jié)中感覺神經(jīng)元退變?yōu)樘卣鞯囊环N非長度依賴性周圍神經(jīng)病，其病理特點為背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元丟失，后根、后索萎縮。其病因復(fù)雜，可由腫瘤、自身免疫性疾病、感染、藥物、遺傳性疾病等引起，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，約50%[4]病例無明確病因，稱為特發(fā)性感覺神經(jīng)元病[5-6]。獲得性感覺神經(jīng)元病中PSN最為常見[4]。 SN的診斷主要采用2009年CAMDESSANCHE等[7]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感度為90.3%，特異度為85.2%[8]。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，本患者SN評分為9分，符合很可能的感覺神經(jīng)元病。

SN最常見的臨床表現(xiàn)為感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退、淺感覺障礙等[5]，深感覺嚴(yán)重受累時可出現(xiàn)較少見的假性手足徐動。本例患者雙上肢在平伸時手部出現(xiàn)緩慢、不自主、蠕動樣動作，在閉眼時更顯著，即為深感覺障礙引起的假性手足徐動表現(xiàn)，是我們診斷該患者為感覺神經(jīng)元病的突破口。此外本患者電生理結(jié)果提示四肢周圍感覺神經(jīng)廣泛性受累，而運動神經(jīng)傳導(dǎo)基本正常，非長度依賴的軸索性感覺神經(jīng)受累模式亦是診斷感覺神經(jīng)元病的另外一個突破口。

抗Hu抗體是最常見的PNS相關(guān)抗體，對于PNS的診斷具有高度特異性（99%）和敏感性（82%）[9]，約83%[9]的患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤之前就已經(jīng)有神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，因此血清中Hu抗體的存在為早期診斷PNS和原發(fā)腫瘤提供了重要線索[9]?？笻u抗體陽性的副腫瘤綜合征患者中，85%合并小細(xì)胞肺癌[10，11-13]。本患者我們亦先考慮是否合并肺部腫瘤，但胸部增強(qiáng)CT并沒有發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)占位，隨后強(qiáng)烈建議患者完善全身PET-CT檢查，繼而發(fā)現(xiàn)縱膈高代謝攝取信號，經(jīng)過胃鏡活檢最終病理免疫組化提示食道小細(xì)胞癌。因此，盡管抗Hu抗體大部分見于小細(xì)胞肺癌患者中，但當(dāng)肺部未見腫瘤時，仍需要考慮其余部位的腫瘤，應(yīng)積極完善PET檢查[14]。目前國內(nèi)外的研究提示若抗-Hu抗體陽性卻未發(fā)現(xiàn)腫瘤時，患者應(yīng)在3～6個月內(nèi)重復(fù)檢查，后每隔6個月進(jìn)行一次檢查，為期4年[8]。

本患者最終確診為ESCC，這是一種罕見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率在所有食管惡性腫瘤中占0.5%～2.8%[15]，是一種具有早期轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良特點的高度侵襲性惡性腫瘤[16]，由于該疾病的罕見性，最佳治療標(biāo)準(zhǔn)仍未確定。有一篇文獻(xiàn)報告，其中位生存率為5.3～8個月，24個月生存率僅為10%～17%[16]。因本患者以PNS為首發(fā)表現(xiàn)，使我們在早期能發(fā)現(xiàn)ESCC并給予切除和化療，目前隨訪1年，患者腫瘤癥狀穩(wěn)定，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有好轉(zhuǎn)，支持文獻(xiàn)中提到的及時的腫瘤治療可穩(wěn)定或改善PNS[17]，阻止疾病的進(jìn)展[18]，并使患者處于較輕微的殘疾狀態(tài)。然而，也有研究結(jié)果顯示抗癌藥物只對19%的感覺神經(jīng)元病患者有效[19]，特別是抗Hu抗體相關(guān)的副腫瘤綜合征預(yù)后不良，中位生存期為7個月（1.5～34個月），死亡主要是由于自主神經(jīng)功能紊亂和繼發(fā)于運動神經(jīng)疾病和延髓功能障礙導(dǎo)致的呼吸衰竭，而不是癌癥的廣泛轉(zhuǎn)移[9]。免疫調(diào)節(jié)治療[20]如糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、利妥昔單抗、西羅莫司等也可用于副腫瘤性感覺神經(jīng)元病患者[21]，目前暫無高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)PSN的免疫治療。

近年來國際報告兩例確診ESCC合并副腫瘤綜合征合并抗HU抗體陽性病例，神經(jīng)系統(tǒng)分別表現(xiàn)為腦脊髓炎[22]及周圍神經(jīng)病[16]，而國內(nèi)尚未見食管小細(xì)胞癌繼發(fā)感覺神經(jīng)元病的報告。我們報告國內(nèi)第一例食管小細(xì)胞癌合并感覺神經(jīng)元病的病例。該病例提示我們在發(fā)現(xiàn)抗HU抗體陽性時，要首先考慮副腫瘤綜合征，積極查找腫瘤，必要時行全身PET-CT檢查，做到早診斷早治療，避免漏診，提高患者生存質(zhì)量。