蔡彤彤 黃應(yīng)明 林麒 張玉虎

類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥 （chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一種在腦橋、中腦及小腦血管周圍以淋巴細(xì)胞浸潤為主、類固醇激素治療有效的慢性炎性疾病，簡稱CLIPPERS綜合征，臨床上罕見?，F(xiàn)報告汕頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年9月收治的一例CLIPPERS綜合征患者，分析其臨床表現(xiàn)、影像特征、診療情況，以期提高臨床工作者對其認(rèn)識，避免誤診及漏診。

1 臨床資料

患者男，18歲，因“頭暈、行走不穩(wěn)伴飲水嗆咳 10 d”于2019年9月7日入院?；颊哂谌朐?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)，頭暈呈持續(xù)性，與體位變化無關(guān)，伴有飲水嗆咳、構(gòu)音含糊、視物重影和旋轉(zhuǎn)，惡心、嘔吐數(shù)次非咖啡樣胃內(nèi)容物，無耳鳴耳聾，無肢體麻木，無大小便障礙，無視物缺損，無眼球疼痛及流淚，無口腔及生殖器潰瘍，無大小便異常，體重?zé)o明顯減輕，食欲睡眠欠佳。發(fā)病前無上呼吸道感染、腹瀉及疫苗接種史。既往無吸煙飲酒史，無毒物接觸史，無家族遺傳病史及類似疾病。

入院查體：體溫 36.7℃，脈搏 90次/min，呼吸 18次/min，血壓 120 mmHg/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺腹查體無特殊，神志清楚，精神疲乏，反應(yīng)稍遲鈍，眼球活動自如，雙眼左右凝視可見粗大水平眼震，雙側(cè)瞳孔等圓等大，直徑約 3 mm，對光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，構(gòu)音含糊，雙側(cè)軟腭上提力弱，咽反射存在，伸舌居中，雙下肢肌力5-級，雙下肢肌張力折刀樣增高，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg's征（+），深淺感覺檢查無異常，雙上肢腱反射 （++），雙下肢腱反射（+++），左側(cè) Babinski's 征（+）、Chaddock's 征（+），右側(cè)Babinski's征（±），腦膜刺激征陰性。

入院診治：入院查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血沉、肝腎功能、代謝八項、心肌酶、甲功、止凝血、傳染病八項、腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕三項、免疫五項、抗核抗體譜、抗心磷脂抗體、血管炎四項、甲狀腺抗體三項均基本正常。腰穿穿刺：壓力200 mmH2O、腦脊液常規(guī)檢查、腦脊液生化組合、涂片找菌未見異常，腦脊液未見寡克隆區(qū)帶。視覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位未見明顯異常。胸部+全腹部CT：前上縱膈片狀密度增高影，考慮未退化胸腺；余未見明顯異常。頭顱CTA：未見明顯異常。2019年9月11日頭顱MR平掃+增強(qiáng)+SWI：雙側(cè)額頂葉白質(zhì)區(qū)、基底節(jié)區(qū)、丘腦、中腦、腦橋、橋小腦臂及小腦半球可見多發(fā)斑片狀稍長T1、稍長T2信號，T2-FLAIR呈高信號，增強(qiáng)掃描呈斑點樣強(qiáng)化，以雙側(cè)橋小腦臂及小腦半球病灶較明顯，似“胡椒粉”樣。所見腦內(nèi)多發(fā)病灶，考慮炎癥性改變可能，請結(jié)合臨床，建議治療后復(fù)查。入院后診斷考慮：CLIPPERS綜合征，予激素沖擊（甲強(qiáng)龍 500 mg×3 d，250 mg×3 d，120 mg×3 d）之后改為潑尼松60 mg治療，同時予營養(yǎng)支持、抗眩暈、護(hù)胃、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀等處理?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)，未訴頭暈及飲水嗆咳，行走稍有不穩(wěn)，構(gòu)音較前清晰，無惡心、嘔吐。出院后患者繼續(xù)服用潑尼松60 mg每天1次治療，后逐漸減少至20 mg每天1次，2019年11月13日復(fù)查頭顱MR平掃+增強(qiáng)+MRS：腦內(nèi)多發(fā)病灶，較前有所減少，仍考慮炎癥性改變，CLIPPERS綜合征可能。隨訪過程中患者未出現(xiàn)新的病情變化，2020年5月14日再次復(fù)查頭顱MR平掃+增強(qiáng)：腦內(nèi)多發(fā)病灶，基本消退，考慮CLIPPES綜合征。

2 討論

CLIPPERS綜合征于2010年由PITTOCK[1]首次描述，國內(nèi)于2013年首次報告[2]，臨床上表現(xiàn)為亞急性起病的腦干小腦癥狀，包括復(fù)視，構(gòu)音障礙，面部感覺異常，眩暈，共濟(jì)失調(diào)，眼球震顫，聽力喪失，是一種罕見的以淋巴細(xì)胞浸潤為主，類固醇激素治療有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性疾病，在MRI上表現(xiàn)為腦干小腦不均勻斑點狀、小片狀的異常信號影，增強(qiáng)掃描出現(xiàn)特征性影像表現(xiàn)“胡椒粉征”[3]。然而一些疾病的MRI表現(xiàn)可與CLIPPERS綜合征相似，如多發(fā)性硬化[4]、淋巴瘤樣肉芽腫[5]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎[6]、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤[7]、腦動靜脈瘺[8]等，被稱為CLIPPERS mimics。本例患者無復(fù)發(fā)緩解、時間空間多發(fā)的臨床特點，影像上未見垂直于側(cè)腦室的多發(fā)斑片狀脫髓鞘病變，不符合多發(fā)性硬化特點。淋巴瘤樣肉芽腫多見于老年人，多系統(tǒng)受累，預(yù)后差，生存期短，本例患者為青年男性，隨訪9個月，呈現(xiàn)良性發(fā)展的過程，這與淋巴瘤樣肉芽腫特點不相符。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎主要侵犯腦膜及腦實質(zhì)的中或小血管，典型表現(xiàn)為頭痛、認(rèn)知功能下降、局灶神經(jīng)功能缺損，頭顱血管檢查可見多發(fā)的“串珠樣”狹窄，這些特點都跟CLIPPERS綜合征不同。中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病灶多發(fā)，邊界不清，常沿著腦實質(zhì)中線分布，MRI增強(qiáng)呈均勻性強(qiáng)化，有“缺口征”、“尖角征”等特征性表現(xiàn)，MRS Cho/NAA比值明顯升高，對激素敏感性差，隨訪半年余來，患者無病情加重及影像惡化，多次MRI檢查均不支持，基本排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。

圖1 患者入院時頭顱MRI影像學(xué)特征 1A:T2WI，1B：T1WI，1C：T2-FLAIR，1D、1E:三維容積增強(qiáng)。

圖2 患者2個月后頭顱MRI影像學(xué)特征 2A:T2WI，2B：T1WI，2C：T2-FLAIR，2D、2E:三維容積增強(qiáng)。

圖3 患者8個月后頭顱MRI影像學(xué)特征 3A:T3WI，3B：T1WI，3C：T3-FLAIR，3D、3E:三維容積增強(qiáng)。

2017年 TOBIN等[9]通過分析 35例疑似 CLIPPERS綜合征患者的特征，從臨床、影像和病理三個維度擬定了CLIPPERS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)：亞急性的腦橋小腦功能障礙，對激素治療敏感，并且缺乏可以更好解釋臨床癥狀的其他疾病。②MRI表現(xiàn)：增強(qiáng)掃描可見分布于腦橋小腦、病灶小于3 mm的多發(fā)均一強(qiáng)化結(jié)節(jié)，無環(huán)形強(qiáng)化和占位效應(yīng)，經(jīng)激素治療后強(qiáng)化病灶有顯著改善，并且T2序列上的異常信號不能明顯超過增強(qiáng)序列，如果同時滿足臨床和MRI標(biāo)準(zhǔn)就可以診斷為很可能的CLIPPERS綜合征。從臨床癥狀、MRI表現(xiàn)和后續(xù)的隨訪看，我們的病例符合很可能的CLIPPERS綜合征診斷。上文提及的腦動靜脈瘺雖然影像上可見“胡椒粉征”，然而T2序列上的異常信號明顯超過增強(qiáng)序列，同時增強(qiáng)掃描病灶大于3 mm，激素沖擊治療后病灶無明顯減少，這提示在臨床工作中診斷CLIPPERS綜合征，我們除了觀察有無典型的“胡椒粉征”外，還需追蹤治療反應(yīng)、復(fù)查MRI方能進(jìn)一步明確診斷，避免誤診。

CLIPPERS綜合征的病理特征是以CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤為主的腦干和小腦血管周圍炎癥和廣泛的脫髓鞘和軸索損害，但在高場強(qiáng)的7.0 T MRI及尸檢病理發(fā)現(xiàn)除腦干小腦外存在廣泛的血管周圍炎癥區(qū)域，包括幕上和顱神經(jīng)根，盡管這些區(qū)域在3.0 T MRI顯示正常[10]。在我們的病例中也有雙側(cè)額頂葉白質(zhì)區(qū)、基底節(jié)區(qū)、丘腦等部位的受累，這提示病變可累及腦干小腦外中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他區(qū)域。

目前除糖皮質(zhì)激素外沒有任何藥物被推薦于治療CLIPPERS綜合征，已報道的所有CLIPPERS綜合征患者在20 mg/天以上的潑尼松維持治療下，都沒有觀察到臨床復(fù)發(fā)，甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、羥氯喹等免疫抑制劑都是糖皮質(zhì)激素維持治療的有效補(bǔ)充[11]，有個案報告提示利妥昔單抗[12]、來氟米特[13]、干擾素[14]對CLIPPERS綜合征有效并且副作用更小，遺憾的是，目前這些藥物都沒有隨機(jī)對照研究來驗證其安全性和有效性。

綜上所述，CLIPPERS綜合征作為一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，臨床工作者可能因為缺乏對它的認(rèn)識而誤診漏診，“胡椒粉”樣強(qiáng)化是它特征性的影像改變，結(jié)合激素敏感、亞急性起病的腦干小腦癥狀特點可以識別及診斷，后續(xù)的隨訪和影像復(fù)查有助于幫助我們進(jìn)一步與CLIPPERS mimics鑒別。20 mg以上的潑尼松維持治療下沒有觀察到臨床復(fù)發(fā)，除激素外，一些免疫抑制劑、生物制劑可能是潛在的有效安全補(bǔ)充。