杜文

成都市第一人民醫(yī)院內分泌科，成都 610016

Matthews 等［1］在Lancet 雜志發(fā)表的關于新診斷2 型糖尿病使用維格列汀和二甲雙胍早期聯合治療與二甲雙胍單藥階梯治療的控制持久性的論文，引起了學界的廣泛關注。以往，2 型糖尿病高血糖管理指南建議二甲雙胍作為一線藥物治療［2,3］，僅在血糖控制［糖化血紅蛋白HbA1c ≤7.0%（53 mmol/mol）］未實現時，才進行序貫強化和二線治療。但是，由于臨床惰性，強化治療往往會延遲，導致血糖控制喪失［4］，并暴露于本可避免的高血糖癥中。英國的《糖尿病前瞻性研究》［5］證實，使用二甲雙胍降低血糖的早期治療可減少心肌梗死與糖尿病相關的死亡，并降低全因死亡率，且可在10 年后持續(xù)受益。最近的研究［6］強調了在診斷后的前12 個月內實現早期血糖控制的重要性，因為這可以提高長期血糖控制的持續(xù)性并降低相關并發(fā)癥的風險。

改善血糖控制效果和維持血糖的一種潛在策略是盡早采用兩種或多種藥物聯合治療。這種方法的基本原理是基于慢性高血糖的多種病理生理機制［7］，以及可用的降糖藥的互補作用機制［8,9］。Phung 等［10］報道，在其15 項隨機臨床試驗的薈萃分析中，他們評估了未經治療的2 型糖尿病患者接受二甲雙胍初始聯合治療與二甲雙胍單藥治療的療效，研究發(fā)現與單獨使用二甲雙胍相比，二甲雙胍聯合治療可顯著降低HbA1c，提升HbA1c 降低至7.0%（53 mmol/mol）以下的達標率，并降低空腹血糖。

1 維格列汀-二甲雙胍與格列美脲-二甲雙胍聯合治療的比較

Matthews 等［11］比較了格列美脲-二甲雙胍與維格列汀-二甲雙胍聯合治療2 型糖尿病的有效性與安全性。在這項為期兩年的隨機、雙盲、主動對照研究中，研究者將總計3 118 名患者隨機分為兩組，維格列汀-二甲雙胍組1 562 例；格列美脲-二甲雙胍1 556 例。患者HbA1c 為6.5%～8.5%，在二甲雙胍治療的基礎上，患者每日服用維格列汀50 mg，2 次/d，或服用格列美脲6 mg，1 次/d。

Mokta 等［12］也比較了格列美脲-二甲雙胍與維格列汀-二甲雙胍聯合治療2 型糖尿病合并HbA1c 7.5%～10%的安全性和有效性。這是一項在印度英迪拉·甘地醫(yī)學院展開的隨機、前瞻性、比較和干預研究，該研究中215 例新診斷的2 型糖尿病患者被隨機分為格列美脲-二甲雙胍組（1 組）111 例，維格列汀-二甲雙胍組（2 組）106 例。隨訪時間分別為第3 個月、第12 個月、第24 個月，其后完成為期30 個月的治療。

2 維格列汀-二甲雙胍聯合治療與二甲雙胍單藥治療的比較

Matthews 等［1］在后續(xù)研究中，比較了新診斷2型糖尿病使用維格列汀和二甲雙胍早期聯合治療與二甲雙胍單藥階梯治療的控制持久性。該研究為一項在34 個國家/地區(qū)的254 個中心對新診斷2 型糖尿病患者進行的隨機、雙盲、平行分組研究。該研究包括2 周的篩查訪視、3 周的二甲雙胍單藥治療磨合期和5 年的治療期，該治療期又分為1 期、2 期和3 期研究。研究者招募了年齡在18～70 歲的2 型糖尿病患者，糖尿病確診依據當地診斷標準，中心通過HbA1c 為6.5%～7.5%（48～58 mmol/mol）和體質量指數（BMI）為22～40 kg/m2予以確認。研究者將患者按1∶1 的比例隨機分配至早期聯合治療組或初始二甲雙胍單藥治療組。患者、研究人員、進行評估的臨床人員以及數據分析人員均不能進行治療分配。在第1 期研究中，單藥治療組的患者除了現有穩(wěn)定劑量的二甲雙胍外，還接受了安慰劑。第2 和3 期研究中的患者被屏蔽使用聯合療法。在第3期研究階段中使用胰島素為開放標簽。

在第一研究階段中，患者接受了二甲雙胍（每日穩(wěn)定劑量1 000 mg、1 500 mg 或2 000 mg）和維格列汀50 mg 每日兩次的早期聯合治療，或接受標準的初始二甲雙胍單藥治療（每日穩(wěn)定劑量1 000 mg、1 500 mg 或2 000 mg）和每日兩次安慰劑。如果早期治療未能將HbA1c 維持在低于7.0%（53 mmol/mol），并在相距13 周的兩次連續(xù)預定隨訪中得到證實，二甲雙胍單藥治療組的患者則接受代替安慰劑的每日兩次維格列汀50 mg 治療并進入第二研究階段，在此期間所有患者均接受聯合治療。

2.1 HbA1c 指標在Mokta 等［12］的試驗中，在130周的治療終點時，HbA1c的降低程度在維格列汀-二甲雙胍組（1.96%）顯著低于格列美脲-二甲雙胍組（1.67%）。HbA1c 維持在＜7%的患者中，維格列汀-二甲雙胍組占比49%，格列美脲-二甲雙胍組占比41%，維格列汀-二甲雙胍組具更顯著地降低HbA1c 水平的優(yōu)勢。

在Matthews 等［11］的早期試驗中，經過2 年調整后的平均值（S.E.），維格列汀-二甲雙胍組和格列美脲-二甲雙胍組治療后HbA1c 的降低幅度是相似的：分別為-0.1%（0.0%）和-0.1%（0.0%）。其中，HbA1c ＜7%的患者占比分別為：維格列汀-二甲雙胍組為36.9%和格列美脲-二甲雙胍組為38.3%。

在Matthews 等［1］的后續(xù)試驗中，試驗入組于2012 年3 月30 日開始，并于2014 年4 月10 日完成。在篩選的4 524 名參與者中，有2 001 名合格參與者被隨機分配到早期聯合治療組（n=998）或初始二甲雙胍單藥治療組（n=1 003）。共有1 598例（79.9%）位患者完成了5 年研究，其中，早期聯合治療組為811 例（81.3%），單藥治療組為787例（78.5%）。其研究主要終點是從隨機分組到初始治療失敗的時間，定義為兩次連續(xù)的預定就診時的HbA1c 測量值至少為7.0%（53 mmol/ mol）。聯合治療組在第1 階段的初始治療失敗率為43.6%（429例），單藥治療組的治療失敗率為62.1%（614 例）。單藥治療組中觀察到的治療失敗的中位時間為36.1［IQR 15.3-未達到（NR）］個月，而接受早期聯合治療者的中位治療失敗時間只能估計超過61.9 個月的研究時間。在5 年的研究期間，與單藥治療組相比，早期聯合治療組的初始治療失敗時間的相對風險顯著降低（危險比0.51，95%CI0.45～0.58，P＜0.001）。另 外，從 第26 周 起HbA1c 的惡化傾向的結果差異也非常顯著，相對二甲雙胍單藥治療，接受維格列汀二甲雙胍聯合治療的患者，其HbA1c 惡化傾向較低。

2.2 安全性指標在Mokta 等［12］的試驗中，格列美脲-二甲雙胍組的增重率明顯高于維格列汀-二甲雙胍組，前者增幅達2.09 kg，后者僅為0.69 kg，格列美脲-二甲雙胍的增重率高于維格列汀-二甲雙胍組。該研究結果顯示，維格列汀-二甲雙胍聯合治療可達到指南推薦的HbA1c ＜7%的指標，且體重增加較少，低血糖風險較低，安全性更高。

在Matthews 等［11］的早期試驗中，相對格列美脲-二甲雙胍組，維格列汀-二甲雙胍組更多患者未出現低血糖不良反應（格列美脲36.0%vs維格列汀28.8%，P=0.004），維格列汀-二甲雙胍組與格列美脲-二甲雙胍組的低血糖事件的發(fā)生數相差14倍（59 例vs838 例）。

在Matthews 等［1］的后續(xù)試驗中，維格列汀-二甲雙胍早期聯合治療和二甲雙胍單藥治療，兩種方法都是安全且耐受性良好的，沒有發(fā)現意外的或新的安全性問題，也沒有與研究治療相關的死亡事件。

3 總結與展望

VERIFY 研究表明，與標準的初始二甲雙胍單藥治療隨后與維格列汀聯合治療相比，二甲雙胍和維格列汀早期的聯合治療可改善2 型糖尿病患者血糖控制的持久性。與整個5 年研究期間的單藥療法相比，早期聯合治療顯著降低了初始治療失敗的可能性，并降低第二次治療失敗的時間長度以及治療失敗的時間長度。次要血糖參數（血糖控制失?。┲С纸M合方法的持久性。聯合治療組中至第二次治療失敗的時間更長，這表明該研究的觀察不僅僅是將兩種藥物與一種藥物進行比較的結果，因為進入第2 期的所有患者均接受了聯合治療。此外，與格列美脲-二甲雙胍組相比，維格列汀-二甲雙胍組也表現出相似的或者更佳的HbA1c ＜7%治療達標率，且在體重增加率和低血糖發(fā)生率等不良事件方面的優(yōu)勢更為顯著。未來，二甲雙胍和維格列汀早期的聯合療法與胰島素治療等療法的比對研究將有助于更好地評估該療法的有效性與安全性。