許玲利 張曉靜( 通訊作者)

( 河南省人口缺陷干預(yù)技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室＜國(guó)家衛(wèi)生健康委出生缺陷預(yù)防重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室＞＜河南省生殖健康科學(xué)技術(shù)研究院事緣法醫(yī)物證司法鑒定所＞ 河南 鄭州 450002)

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）侵入人體后，在肝臟進(jìn)行復(fù)制而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的傳染性疾病。慢性乙型肝炎進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肝硬化。慢性乙型肝炎-肝硬化-肝癌已成為肝病進(jìn)展的三部曲。全世界HBsAg攜帶者約3.5億，其中我國(guó)高達(dá)1億，占近1/3。2016 年全國(guó)肝炎流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)HBsAg 總陽(yáng)性率為7.18[1]。嚴(yán)重威脅我國(guó)人民群眾的生命安全。如何防治慢性肝炎已成為當(dāng)今社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)，2017 年2 月～2019 年8 月，我院采用恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇a-2b 干擾素治療慢性乙肝患者80例，效果良好，報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

研究時(shí)間為2017 年2 月—2019 年8 月，按照《慢性乙型肝炎防治指南(2010 版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]篩查門診及住院患者80 例。即HBsAg、HBeAg 持續(xù)陽(yáng)性6 個(gè)月以上；HBV-DNA 病毒載量＞1×105 拷貝/ml；我們將80 例按照數(shù)字表法隨機(jī)平均分為觀察組和對(duì)照組。觀察組40 例，其中男26 例，女14 例；年齡20 歲～56 歲，平均（35.5±7.6）歲；病程10 個(gè)月～16 年，平均（4.5±2.3）年；對(duì)照組40 例，其中男24 例，女16 例；年齡21 歲～55 歲，平均（33.6±6.5）歲；病程11 個(gè)月～15年6 個(gè)月，平均（4.2±2.6）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者慢性乙型肝炎診斷明確；入組前4 周內(nèi)未接受抗病毒治療；對(duì)于聚乙二醇a-2b 干擾素，恩替卡韋無過敏者；所有患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書；無嚴(yán)重心、腦、肺、腎等重要臟器功能障礙者。兩組治療前ALT，AST，GGT 均升高。HBV DNA：水平＞105拷貝/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者診斷不明確；在近4 周內(nèi)接受任何抗病毒治療者；患者對(duì)于聚乙二醇a-2b 干擾素，恩替卡韋過敏者；合并其他類型肝炎者（如丙肝、丁肝、戊型肝炎等）；其他原因引起的肝炎（如藥物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、淤膽型肝炎肝硬化）；治療及隨訪配合度差，或不參加隨訪者。該研究項(xiàng)目已經(jīng)報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療和檢測(cè)方法

1.2.1 藥物治療：兩組均常規(guī)給于基礎(chǔ)保肝藥物。對(duì)照組采用恩替卡韋分散片，0.5mg，qd，口服；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上選用聚乙二醇a-2b 干擾素80ug，每周1 次，皮下注射；治療期間定期檢測(cè)血常規(guī)，根據(jù)測(cè)得值，調(diào)整聚乙二醇a-2b干擾素劑量，或者給于人粒細(xì)胞刺激因子等維持血象在許可應(yīng)用范圍，48 周評(píng)價(jià)療效。

1.2.2 檢測(cè)方法：HBV-DNA 定量檢測(cè)，采用實(shí)時(shí)熒光聚合酶連反應(yīng)法（PCR 法）。HBeAg 轉(zhuǎn)換率采用酶聯(lián)免疫法（ELISA 法）檢測(cè)。ALT 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)及療效判定

兩組分別在治療后12 周、24 周、48 周進(jìn)行HBV-DAN、肝功檢查及HBeAg 血清學(xué)檢測(cè)，比較兩組上述指標(biāo)變化情況，評(píng)價(jià)分析抗病毒治療48 周后的療效。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全應(yīng)答：HBV-DAN 轉(zhuǎn)陰（HBV-DNA＜1000cps/ml）；ALT正常HBeAg血清轉(zhuǎn)換；部分應(yīng)答：介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間者；無應(yīng)答：HBV-DAN，ALT，及ALT均無反應(yīng)者?？倯?yīng)答率=（完全應(yīng)答+部分應(yīng)答）/40×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

治療48 周后，觀察組完全應(yīng)答率57.5%，總應(yīng)答率為95.0%；對(duì)照組完全應(yīng)答率40.0%，總應(yīng)答率為80.0%。兩組經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，總應(yīng)答率有顯著性差異（P＜0.05），疾病1。不良反應(yīng)：觀察組早期部分患者發(fā)生類流感綜合征等，給于對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，不用停藥。無Ⅲ度及Ⅲ度以上骨髓抑制等不良反應(yīng)。兩組均有輕度頭痛、疲勞、眩暈、惡心等反應(yīng)，給于對(duì)癥處理后不影響繼續(xù)用藥。

表1 觀察組與對(duì)照組抗病毒治療療效比較[n(%)]

3.討論

慢性乙型肝炎，是由HBV 侵入人體后，未被單核、吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除的病毒到達(dá)肝臟，病毒包膜與肝細(xì)胞膜融合導(dǎo)致病毒侵入。HBV 進(jìn)入肝細(xì)胞后即開始其復(fù)制過程，HBV DNA 進(jìn)入細(xì)胞核形成供價(jià)閉合環(huán)狀（cccDNA），以cccDNA 為模板合成前基因組Mrna，再進(jìn)入胞質(zhì)作為模板合成負(fù)鏈DNA，再以負(fù)鏈DNA 為模板合成正鏈DNA，兩者形成完整的HBV DNA。HBV DNA 是病毒復(fù)制和傳染性的直接標(biāo)志。目前常用聚合酶聯(lián)反應(yīng)（PCR）檢測(cè)。而熒光定量技術(shù)對(duì)于判斷病毒復(fù)制程度、傳染性大小、抗病毒藥物療效有重要意義[3]。本組采用定量檢測(cè)HBV-DNA 跟蹤評(píng)價(jià)恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療慢性乙肝的效果，具有客觀性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，是指導(dǎo)治療的重要依據(jù)[3]。

干擾素用于抗HBV 治療，主要是通過誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子起作用，在多個(gè)環(huán)節(jié)抑制病毒復(fù)制，聚乙二醇a-2b 干擾素是一種長(zhǎng)效干擾素，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其抗病毒效果優(yōu)于普通干擾素[4]。由于干擾素具有一定不良反應(yīng)，使用時(shí)要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，做好干擾素治療過程中肝功能、血象等監(jiān)測(cè)與隨訪。

恩替卡韋是一種新型的抗病毒藥物，屬于鳥嘌呤核苷酸類似物，主要用于治療慢性乙肝患者。恩替卡韋在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸恩替卡韋[2]，作用于HBV DNA 的聚合酶區(qū)，通過取代病毒復(fù)制過程中延長(zhǎng)聚合酶鏈的核苷，終止鏈的延長(zhǎng)，從而抑制病毒的復(fù)制。該藥對(duì)于初治患者治療1 年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0[1]。但是恩替卡韋并不能殺死乙肝病毒，只是抑制它的復(fù)制，由于共價(jià)閉合環(huán)狀DNA 的存在，即使HBV-DNA 已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，如果停用抗病毒藥物，仍有可能使HBV-DNA 再次變?yōu)殛?yáng)性[5]。也有報(bào)告可在24周作為早期檢測(cè)評(píng)價(jià)時(shí)間，超過24 周未出現(xiàn)改變者，可以考慮停藥[6]因此，抗病毒治療過程中不能只根據(jù)HBV-DNA 水平?jīng)Q定是否停藥，而要綜合考慮，否則會(huì)導(dǎo)致治療失敗。

綜上，恩替卡韋聯(lián)合重組人干擾素治療慢性乙肝可提高其應(yīng)答率。定量檢測(cè)HBV-DNA，可以客觀評(píng)價(jià)治療效果。