趙冬慧，李丹陽，張 帆，屈 磊，張 穎，王素霞，劉 剛△

(北京大學第一醫(yī)院1. 腎內(nèi)科 北京大學腎臟病研究所 衛(wèi)生部重點實驗室 教育部慢性腎臟病防治重點實驗室; 2. 病理中心電鏡室， 北京 100034)

淀粉樣變性是一組少見疾病，是淀粉樣蛋白異常聚集形成纖維絲在細胞外沉積導致的組織損傷和器官功能障礙，目前已知的可以形成淀粉樣蛋白的前體物質(zhì)有36種[1]，其中主要的類型是單克隆免疫球蛋白輕鏈型(light-chain，AL)， 約占淀粉樣變性的90%，而重鏈及輕重鏈型(heavy chain only or heavy chain and light chain，AH/AHL)淀粉樣變性則為罕見類型，迄今為止，國外報道了20余例[2-3]，國內(nèi)僅見個案報道[4-6]。本研究回顧性分析北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科診斷的4例AH/AHL腎淀粉樣變性患者的臨床及病理特點，以期為臨床醫(yī)生加深對此病的認識提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選擇2012年1月至2017年8月在北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢確診的AH/AHL腎淀粉樣變性患者病例資料進行回顧性分析，共收集到病例4例。診斷標準為：腎組織剛果紅(Congo red)染色光學顯微鏡下為磚紅色，偏振光下呈有蘋果綠色雙折光；電子顯微鏡下見直徑8～12 nm、排列雜亂、無分支的纖維狀結(jié)構(gòu)；免疫熒光可見異常蛋白沉積區(qū)域存在單一的免疫球蛋白陽性，若κ、λ輕鏈皆陰性，為AH淀粉樣變性[7]，若伴κ或λ單一輕鏈陽性，為AHL淀粉樣變性[8]。

本研究開始前已經(jīng)北京大學第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會審查批準。

1.2 臨床資料收集

收集患者一般資料、實驗室檢查、治療方案及隨訪資料等。一般資料包括性別、年齡、血壓、體質(zhì)量變化等；實驗室檢查包括尿蛋白、尿紅細胞、血肌酐、血白蛋白、血及尿免疫固定電泳、血游離輕鏈、骨髓活檢等；影像學檢查包括超聲心動、腹部B超、淺表淋巴結(jié)超聲、顱骨X線平片等。

1.3 腎病理

1.3.1經(jīng)皮腎穿刺標本 均行光學顯微鏡(HE、PAS、Masson和PASM+Masson染色)、免疫熒光(IgG及其亞型、IgA、IgM、C3、C1q、FRA、AA，κ和λ)及透射電鏡檢查。

1.3.2免疫熒光染色 采用半定量法，根據(jù)熒光強度分為(-)至(++++)。

1.3.3病理評分(光學顯微鏡) 對所有患者的病理切片由2位腎病理醫(yī)師進行重新閱片，參照Ru-binstein 等[9]制定的關(guān)于AL腎淀粉樣變性制定的病理評分標準。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2012年1月至2017年8月北京大學第一醫(yī)院腎活檢診斷1例AH和3例AHL淀粉樣變性，占同期腎活檢腎淀粉樣變性的 2.1%(4/185)，占同期腎活檢總數(shù)的 0.02%(4/16518)。3例男性，1例女性，年齡43～57歲(表1)。

2.2 臨床特點

2.2.1腎 均為腎病綜合征表現(xiàn)，尿蛋白(9.8±4.0) g/24 h(4.6～14.5 g/24 h)，血白蛋白(21±3.0) g/L(16.9～23.9 g/L)。鏡下血尿10～60個/HP，血肌酐(150±51) μmol/L(77～197) μmol/L，1例腎功能正常，3例腎功能達慢性腎病3b期(表1)。

表1 AH/AHL腎淀粉樣變性患者一般情況及臨床特點Table 1 Demographics and clinical characteristics of patients with renal AH/AHL amyloidosis

2.2.2血液系統(tǒng) 血免疫固定電泳均出現(xiàn)單克隆球蛋白區(qū)帶，3例為IgGκ(血游離輕鏈κ/λ比值高于正常值)，1例為IgMλ(血游離輕鏈κ/λ比值低于正常值)。骨穿刺檢查發(fā)現(xiàn)1例(病例1)患者骨髓漿細胞為26%，診斷多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)， 余3例患者骨髓漿細胞比例在2.0%～5.5%， 全部患者均未發(fā)現(xiàn)有溶骨性破壞(表2)。

2.2.3其他系統(tǒng) (1)血壓：病例3和病例4有高血壓病史，入院時血壓無變化，繼續(xù)服用原有降壓藥。病例1否認高血壓病史，入院時發(fā)現(xiàn)高血壓，開始服用降壓藥，病例2否認高血壓病史，入院時血壓無變化。(2)體質(zhì)量：3例患者體質(zhì)量下降(2～10 kg)，1例(病例1)患者體質(zhì)量無變化，但由于患者有明顯水腫，4例患者實際的體質(zhì)量均有下降。(3)其他：2例患者發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)增大，無壓痛，2例患者腹部超聲提示肝或脾腫大，全部患者查體舌體無增大、超聲心動未見心臟受累、神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常(表1)。

表2 AH/AHL腎淀粉樣變性病患者血液系統(tǒng)特點及診斷Table 2 Hemotological characteristics and diagnosis of patients with renal AH/AHL amyloidosis

2.3 腎病理

2.3.1免疫熒光 4例患者免疫熒光均有不同程度單一的免疫球蛋白伴或不伴有κ或λ輕鏈，呈粗顆?；驁F塊狀沉積于腎小球系膜區(qū)、毛細血管壁、腎間質(zhì)及小動脈管壁(圖1、表3)。

表3 AH/AHL腎淀粉樣變性患者腎病理免疫熒光結(jié)果Table 3 Fluorescence results in renal pathology of patients with renal AH/AHL amyloidosis case immunofluorescence

2.3.2光學顯微鏡 4例患者腎組織剛果紅染色陽性，偏振光下呈蘋果綠雙折光。腎小球系膜區(qū)有不同程度無細胞性增寬,可見結(jié)節(jié)樣改變，PAS(periodj acid schiff)陽性。腎小球基底膜節(jié)段出現(xiàn)了淀粉樣變性特征性的“睫毛”或“羽毛”樣改變(圖2、表4)。

表4 AH/AHL腎淀粉樣變性病患者腎活檢病理評分Table 4 Pathological score of renal biopsy in patients with renal AH/AHL amyloidosis

2.3.3電子顯微鏡 4例患者腎組織中見大量8～12 nm、排列雜亂、無分支的纖維沉積(圖2)。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

病例1:患者確診為多發(fā)性骨髓瘤合并AH腎淀粉樣變性，患者放棄治療出院，電話隨訪1年后死亡(未進行化療)。

病例2:患者確診華氏(Waldenstrom)巨球蛋白血癥合并AHL腎淀粉樣變性，采用大劑量靜脈馬法蘭聯(lián)合自體外周造血干細胞移植，治療后2個月復查血肌酐穩(wěn)定，白蛋白升高到33 g/L，尿蛋白減少到1.6 g/24 h，血尿免疫固定電泳及血、尿游離輕鏈未見異常，隨訪37個月，復查白蛋白39 g/L，尿蛋白定量0.3 g/24 h，血肌酐 72 μmol/L，血尿免疫固定電泳及血、尿游離輕鏈未見異常。

病例3:患者確診AHL腎淀粉樣變性，采用硼替佐米+馬法蘭+潑尼松治療3個療程，復查血肌酐300 μmol/L，白蛋白32 g/L，尿蛋白6 g/24 h，血尿免疫固定電泳及血、尿游離輕鏈未見異常，患者拒絕繼續(xù)化療，選擇中藥治療，電話隨訪25個月，血肌酐逐漸上升，白蛋白36 g/L，尿蛋白定量4 g/24 h，血肌酐 500 μmol/L。

病例4:患者確診AHL腎淀粉樣變性，采用硼替佐米+地塞米松+馬法蘭治療6個療程，隨訪14個月，復查白蛋白30 g/L，尿蛋白定量4.6 g/24 h，血肌酐249.5 μmol/L，血尿免疫固定電泳及血、尿游離輕鏈未見異常。

3 討論

淀粉樣變性累及腎時稱為腎淀粉樣變性，AH/AHL淀粉樣變性罕見，確診主要依靠腎活檢病理檢查[2，10],目前國內(nèi)外的報道均少見。本研究4例AH/AHL腎淀粉樣變性患者都是中老年起病，男性較多，臨床上與AL淀粉樣變性患者類似的有腎病綜合征，多數(shù)患者伴腎功能不全，可累及其他臟器，包括肝、脾、淋巴結(jié)等。但與之不同的是血、尿免疫固定電泳的完整單克隆免疫球蛋白檢出率高，血尿突出，沒有低血壓(甚至血壓升高)及心臟受累。本組患者的病理特點，除了淀粉樣變性的通常特征及單克隆免疫球蛋白重鏈或輕重鏈同時沉積外，還有一些不同于AL型的特別之處，包括沉積物PAS染色陽性(AL型呈陰性，因為輕鏈不含糖基),多有不同程度的補體激活，提示沉積在淀粉樣纖維中的重鏈有可能仍有暴露在外的激活補體的基團，通過激活補體引發(fā)腎小球輕微的炎癥反應(yīng)，導致本組患者血尿比較突出。

AH/AHL腎淀粉樣變性的治療僅見個例報道[11-12]，借鑒AL型的治療[13]，主要針對克隆性漿細胞病。治療方案主要為馬法蘭+潑尼松和硼替佐米+地塞米松等方案化療及大劑量靜脈馬法蘭聯(lián)合自體外周造血干細胞移植(HDM/SCT)。本研究的4例患者，1例患者放棄治療，1年后死亡，余3例患者積極治療后血、尿中單克隆免疫球蛋白轉(zhuǎn)陰性，血、尿中游離輕鏈比值正常化，規(guī)律隨訪(14～37個月)患者血液系統(tǒng)指標穩(wěn)定。淀粉樣變性腎病理評分較輕的病例2(2分)，經(jīng)干細胞移植治療達到了血液病完全緩解，以及腎病綜合征接近完全緩解；評分很重的病例3(7分)和病例4(9分)， 雖然腎功能有所下降，但腎病綜合征有部分緩解。Nasr等[2]對AH/AHL腎淀粉樣變性患者進行了平均22個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)預(yù)后優(yōu)于AL腎淀粉樣變性患者。本研究也支持這一結(jié)果，提示在臨床上應(yīng)積極治療AH/AHL患者，為患者創(chuàng)造更好的生存機會和提高生活質(zhì)量。

綜上所述，AH/AHL患者中老年發(fā)病，以腎病綜合征起病，無血壓下降且血尿突出，血、尿中存在單克隆免疫球蛋白，腎病理看到PAS陽性的淀粉樣變性且有補體沉積，應(yīng)高度懷疑為AH/AHL患者，加強免疫病理的檢查。對于有上述表現(xiàn)的患者，如果免疫病理不確切，甚至雖鑒定為AL型，仍需要進行技術(shù)要求更高的激光顯微切割聯(lián)合液相質(zhì)譜分析予以確定。