劉世博，高 輝，馮元春，李 靜，張 彤，萬(wàn) 利，劉燕鷹，李勝光，羅成華，張學(xué)武△

(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院1. 腹膜后腫瘤外科，2. 風(fēng)濕免疫科，3. 放射科，4. 檢驗(yàn)科，5. 病理科，6. 腎內(nèi)科，北京 102206； 7. 北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044)

特發(fā)性腹膜后纖維化(retroperitoneal fibrosis，RPF)是以腹膜后組織慢性非特異性炎癥伴腹膜后腔纖維硬化組織增生為特點(diǎn)的一組疾病。增生的纖維組織通常累及腎動(dòng)脈水平以遠(yuǎn)的腹主動(dòng)脈及髂動(dòng)脈，進(jìn)而影響周圍臟器功能，其中以包繞輸尿管而引起腎盂積水最為常見(jiàn)。RPF發(fā)生率較低，有文獻(xiàn)報(bào)道其患病率約為十萬(wàn)分之1.38[1]。其起病隱匿，疾病早期可有腰背部疼痛、下腹痛、全身乏力等非特異性的臨床表現(xiàn)，臨床診治過(guò)程中常被誤診為腹膜后腫瘤性病變。隨著疾病的進(jìn)展，患者可能出現(xiàn)陰囊水腫、下肢腫脹、腎盂積水以及梗阻性的腎功能不全等相關(guān)臨床表現(xiàn)，對(duì)患者的身體健康危害極大。

近年來(lái)，隨著研究的不斷進(jìn)展，RPF的免疫學(xué)特征逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。2011年發(fā)表在《柳葉刀》上的臨床對(duì)照研究奠定了激素治療在該疾病中的核心地位，大大改善了患病人群的預(yù)后[2]。而腎盂積水作為最常見(jiàn)且最早出現(xiàn)的并發(fā)癥，在疾病治療的過(guò)程中積極解除輸尿管梗阻，保護(hù)腎臟功能十分重要。因此，以激素及免疫抑制劑治療為主體，并根據(jù)患者并發(fā)癥狀的嚴(yán)重程度，選擇聯(lián)合外科手術(shù)治療的綜合治療方案逐漸被大家所認(rèn)同。本研究通過(guò)對(duì)北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院收治的17例已合并有腎盂積水的RPF患者的臨床資料進(jìn)行分析，了解RPF的臨床特點(diǎn)以及診治方法，總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院2016年5月至2019年12月就診的17例RPF合并腎盂積水患者,男性12例，女性5例，男女比例為2.4 ∶1，年齡38～71歲，中位年齡56(53，65)歲，病程為0.25～24個(gè)月，中位病程4.00(0.83，8.00)個(gè)月。其中8例患者為未經(jīng)任何治療的初診病例，6例患者入選時(shí)僅接受過(guò)外科治療(輸尿管支架置入術(shù)5例、輸尿管支架置入+輸尿管松解術(shù)1例)，1例患者入選時(shí)正在接受規(guī)范的激素治療，1例患者為治愈停藥后復(fù)發(fā)病例，1例患者曾自行服用錯(cuò)誤劑量的激素治療。所有患者均經(jīng)病理、影像及臨床特征等明確診斷為特發(fā)性RPF，且既往無(wú)惡性腫瘤及腹腔大手術(shù)病史。

1.2 研究方法

觀察患者治療前后的臨床表現(xiàn)，收集患者血C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、免疫球蛋白(immunoglobin，Ig)G4、IgG、IgM、IgE、IgA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等指標(biāo)的變化，并對(duì)患者的影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行總結(jié)和分析。依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的通用影像學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期：Ⅰ期，腫物包繞腎門(mén)水平以下的主動(dòng)脈和/或髂動(dòng)脈；Ⅱ期，Ⅰ期的基礎(chǔ)上，同時(shí)累及腎門(mén)水平以下的靜脈(主要是下腔靜脈)；Ⅲ期，Ⅰ期的基礎(chǔ)上，腫物包繞單側(cè)或者雙側(cè)輸尿管；Ⅳ期，Ⅰ期的基礎(chǔ)上，腫物包繞腎門(mén)及腎動(dòng)靜脈[3]。影像學(xué)圖像測(cè)量的主要指標(biāo)為：(1)病變的上下徑線，即從病變起始層面至結(jié)束層面的垂直長(zhǎng)徑；(2)病變的左右徑線，病變橫截面的最大左右長(zhǎng)徑；(3)病變的前后徑線，病變橫截面的最大前后長(zhǎng)徑。收集其中12例患者的病理活檢結(jié)果，分析組織中IgG4的表達(dá)量，IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比率，有無(wú)席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎等病理特點(diǎn)。

1.3 治療方案

15例RPF患者接受了激素治療。醋酸潑尼松初始劑量為0.8 mg/kg(最大劑量為60 mg/d)， 2～4周后開(kāi)始減量，每周減量5 mg，減至40 mg/d后每周減量2.5 mg，至30 mg/d后每2周減量2.5 mg，至15 mg/d后每月減量2.5 mg，至7.5～10 mg/d時(shí)維持或酌情減停。其中11例患者聯(lián)合應(yīng)用了免疫抑制劑治療，4例為單獨(dú)應(yīng)用激素治療。13例患者在接受藥物治療前放置輸尿管支架，其中3例因腫物對(duì)輸尿管侵犯嚴(yán)重，放置支架后梗阻難以解除，故在擬行藥物治療前行輸尿管松解術(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

17例RPF患者的臨床特點(diǎn)如表1所示，其中，主要臨床表現(xiàn)為腰痛9例(52.9%)、腹痛6例(35.3%)、少尿2例(11.8%)、下肢水腫3例(17.6%)、腹瀉1例(5.9%)、便秘1例(5.9%)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查結(jié)果

所有患者均進(jìn)行影像學(xué)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。17例患者中，CRP升高13例(76.5%)，ESR升高13例(76.5%)，IgG4升高5例(29.4%)。其中13例患者進(jìn)行了血免疫球蛋白亞型分析，IgG升高4例(30.8%)，IgM升高0例，IgE升高4例(30.8%)，IgA升高1例(7.7%)，補(bǔ)體C3下降1例(7.7%)，補(bǔ)體C4下降1例(7.7%)。所有患者均經(jīng)影像學(xué)檢查提示存在腎盂積水，其中左側(cè)8例，右側(cè)1例，雙側(cè)8例。通過(guò)患者的腹部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)資料進(jìn)行分析，14例分期為Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ，3例為Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ。

2.3 病理學(xué)特征

有12例患者接受了病變組織病理活檢,這些患者的病理組織中均可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。其中的IgG4表達(dá)量高低不一，6例表達(dá)量小于10/高倍視野(high power field，HPF)或不表達(dá)(50.0%)， 2例表達(dá)量為10～30/HPF(16.7%)， 4例表達(dá)量大于30/HPF(33.3%)。4例患者IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比率>40%。3例病理組織中可見(jiàn)席紋狀纖維化，4例病理組織中可見(jiàn)閉塞性靜脈炎。根據(jù)2012年發(fā)表的IgG4相關(guān)性疾病病理表現(xiàn)的診斷共識(shí)，3例患者可明確診斷為IgG4相關(guān)性RPF[4]。

表1 17例RPF患者臨床特點(diǎn)Table 1 Clinical features at presentation in 17 patients with RPF

2.4 隨訪分析

17例患者中，13例患者在接受藥物治療前放置輸尿管支架，其中4例因藥物治療時(shí)間尚短，未到評(píng)估拔管時(shí)機(jī)，仍需繼續(xù)隨訪，余9例中6例在隨訪期間因藥物治療梗阻好轉(zhuǎn)拔除支架，3例患者則因梗阻難以解除，在擬行藥物治療前行輸尿管松解術(shù)，術(shù)后順利拔除支架，該9例平均置管時(shí)間(6.7±3.0)個(gè)月。其余4例患者雖然存在單側(cè)腎盂積水，但由于病變較小，梗阻輕，未放置輸尿管支架，其中2例僅進(jìn)行藥物治療后輸尿管梗阻便得以解除，另外2例患者在接受藥物治療后失訪。

10例患者具有完整的隨訪資料，中位隨訪時(shí)間為5(3，13)個(gè)月。ESR治療前54.0(36.3，98.5) mm/h，治療后8.5(5.8，37.8) mm/h，下降38.5(23.5，54.3) mm/h(P<0.01，圖1A)。CRP治療前26.8(8.7，53.0) mg/L，治療后2.8(1.4，10.4) mg/L，下降23.0(5.5，52.0) mg/L(P<0.05，圖1B)。IgG4治療前1.34(0.55，3.36) g/L，治療后0.31(0.12，0.58) g/L，下降0.92(0.40，2.85) g/L(P<0.01，圖1C)。其中8例患者進(jìn)行了血Ig亞型分析，IgG治療前16.3(13.0，21.1) g/L，治療后9.7(8.8，13.3) g/L，下降6.5(1.7，9.1) g/L(P<0.05，圖1D)；IgE治療前40.5(31.4，203.0) IU/mL，治療后23.0(15.5，54.5) IU/mL，下降 23.7(4.8，162.0) IU/mL(P<0.05，圖1E)；IgA治療前2.51(1.82，3.25) g/L，治療后2.02(0.97，2.29) g/L，下降0.77(0.32，1.26) g/L(P<0.05，圖1F)；IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4治療前后變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

我們通過(guò)對(duì)該10例患者治療前后的CT結(jié)果進(jìn)行比較，治療前后患者腹膜后腫物的上下徑線[(107.0±25.3) mmvs. (66.0±45.7) mm]、左右徑線[(47.6±16.0)mmvs. (24.5±19.4) mm]、前后徑線[(29.3±9.7)mmvs. (15.9±10.1)mm]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后各項(xiàng)測(cè)量指標(biāo)均較前顯著縮小(P<0.01，圖2和3)。

3 討論

RPF最早由Albarran于1905年首次報(bào)道，1948年Ormond對(duì)該疾病進(jìn)行了詳盡的描述，并于1960年將其確立為一個(gè)獨(dú)立的疾病，稱之為Ormond氏病[5]。隨著研究的不斷深入,2009年Zen等[6]發(fā)現(xiàn)部分RPF患者血清IgG4水平升高且組織樣本中可見(jiàn)大量IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)，因此，認(rèn)為此類患者屬于IgG4相關(guān)性疾病。不同研究提示IgG4相關(guān)RPF占RPF的比例約為30%～59%[7]，這對(duì)該疾病的治療提供了新的方向。但仍有部分患者其血清及病理結(jié)果中的IgG4表達(dá)為正常水平，且IgG4高表達(dá)與低表達(dá)的患者在臨床特征上并無(wú)顯著不同[8]。本組12例接受病理活檢的病例中，3例患者可診斷為IgG4相關(guān)性RPF，占25.0%，以上患者的病理樣本中同時(shí)可見(jiàn)典型的席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎病理特征，這也說(shuō)明以上病理特征對(duì)IgG4相關(guān)性RPF的診斷有著重要價(jià)值。但由于本研究IgG4高表達(dá)病例數(shù)較少，無(wú)法對(duì)IgG4高表達(dá)及低表達(dá)組的臨床特點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，仍需多中心大樣本的研究進(jìn)行深入探討。

RPF發(fā)病率低，有文獻(xiàn)報(bào)道其患病率約為 1.38/10萬(wàn)，好發(fā)于50～60歲的人群，男性發(fā)病率約為女性的2～3倍[1, 9]，常見(jiàn)的首發(fā)癥狀為腰背部疼痛、腹痛。本組17例患者中，8例以腰痛主訴首診，5例以腹痛主訴首診。由于該病起病隱匿，早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，通常未能引起患者的足夠重視，很多患者就診時(shí)已存在腎盂積水甚至腎功能不全。本組病例合并雙側(cè)腎盂積水8例，左側(cè)腎盂積水8例，右側(cè)腎盂積水1例，左側(cè)腎盂積水患者明顯多于右側(cè)。國(guó)內(nèi)外有多篇文獻(xiàn)對(duì)單側(cè)及雙側(cè)腎盂積水患者數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，但未見(jiàn)有研究關(guān)注RPF導(dǎo)致輸尿管梗阻是否存在左右側(cè)的差異。由此，我們推測(cè)，RPF病變多以腹主動(dòng)脈為中心向四周包繞相鄰組織及臟器，而右側(cè)輸尿管與腹主動(dòng)脈間間隔下腔靜脈，影響了病變向右側(cè)的進(jìn)展速度，在一定程度上保護(hù)了右側(cè)輸尿管，但由于本研究病例數(shù)較少，不能排除統(tǒng)計(jì)誤差，我們也將繼續(xù)關(guān)注這一疾病特點(diǎn)，進(jìn)行針對(duì)該疾病的多中心研究，進(jìn)一步證實(shí)假設(shè)。

腹部增強(qiáng)CT對(duì)于RPF的診斷具有重要價(jià)值，主要表現(xiàn)為主動(dòng)脈旁的不規(guī)則軟組織影，病變范圍可由腎動(dòng)脈水平一直延伸至單側(cè)或雙側(cè)髂動(dòng)脈，病變沿腹膜后生長(zhǎng)，通常包裹下腔靜脈甚至輸尿管。病變的強(qiáng)化程度也有助于判斷其病情活動(dòng)程度[10-11]。對(duì)于合并有嚴(yán)重腎功能不全的患者，由于無(wú)法耐受造影劑，也可通過(guò)腹部MRI或平掃CT來(lái)協(xié)助診斷，評(píng)價(jià)病變范圍。此外，腹部CT也可評(píng)估輸尿管受壓及腎盂積水程度。RPF的主要病理特點(diǎn)為慢性炎性組織沉積，其中包含有淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等，部分患者的漿細(xì)胞表現(xiàn)為IgG4陽(yáng)性。由于RPF缺乏典型的病理學(xué)特征，因而病理診斷的主要價(jià)值在于排除其他可疑的腹膜后惡性占位性病變。在實(shí)際臨床工作中，由于病變通常包繞腹膜后大血管，穿刺活檢風(fēng)險(xiǎn)很高，實(shí)施困難。對(duì)于影像學(xué)檢查高度懷疑RPF，且無(wú)其他任何罹患腫瘤疾病證據(jù)的患者，可給予診斷性治療，并密切隨訪觀察治療過(guò)程中病變的大小變化。此外，血清中的IgG4水平對(duì)診斷及療效判斷有著一定價(jià)值，ESR及CRP可作為病情活動(dòng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但急性期炎癥指標(biāo)通常與患者的臨床癥狀密切相關(guān)，本研究中的8例初治患者，ESR及CRP水平均高于正常，隨訪過(guò)程中觀察到部分患者在僅進(jìn)行外科解除梗阻治療后ESR及CRP指標(biāo)即可降至正常水平。而ESR及CRP的水平也容易受到感染等多種因素影響，本研究中1例患者在治療后出現(xiàn)ESR及CRP升高，結(jié)合患者隨訪時(shí)的尿常規(guī)檢查及相關(guān)癥狀，考慮可能為泌尿系感染導(dǎo)致。因此，在疾病的診治過(guò)程中，需結(jié)合影像學(xué)檢查中病變的大小變化來(lái)評(píng)價(jià)療效，判斷預(yù)后[12]。

目前，針對(duì)RPF的治療主要從控制疾病進(jìn)展以及保護(hù)腎臟功能兩個(gè)方面進(jìn)行，其治療效果與疾病活動(dòng)程度、發(fā)展程度及相應(yīng)器官的累及程度有關(guān)。RPF的免疫學(xué)特征在近10年來(lái)才逐漸得到認(rèn)識(shí)，缺乏設(shè)計(jì)良好的臨床研究，Vaglio等[2]于2011年發(fā)表在《柳葉刀》上的臨床對(duì)照研究奠定了激素治療在該疾病中的地位，但數(shù)據(jù)表明停藥后的復(fù)發(fā)率高達(dá)72%[13]。目前普遍認(rèn)為，聯(lián)合使用一種免疫抑制劑可協(xié)助控制病情[14]，已有文獻(xiàn)報(bào)道甲氨蝶呤、他莫昔芬、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺等多種免疫抑制劑對(duì)RPF治療有效，但由于缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，目前尚無(wú)首選治療藥物[2, 15-17]。也有研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用激素和激素聯(lián)合免疫抑制劑兩組間的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]，對(duì)于輕型RPF患者，可進(jìn)行單獨(dú)激素治療，激素治療效果不佳或治療后復(fù)發(fā)患者建議聯(lián)合免疫抑制劑治療[19]。本組患者多數(shù)就診時(shí)病情進(jìn)展嚴(yán)重，給予激素及免疫抑制劑的聯(lián)合治療，治療效果明顯，多數(shù)患者治療后腫物明顯縮小。除了藥物治療外，當(dāng)患者存在嚴(yán)重的泌尿系梗阻時(shí)，需通過(guò)放置輸尿管支架，解除梗阻，保護(hù)腎臟功能[20]。如梗阻嚴(yán)重，輸尿管支架放置困難，則應(yīng)考慮行雙側(cè)輸尿管松解術(shù)并將輸尿管放置于腹腔內(nèi)[21]。本組患者在治療過(guò)程中有13例因輸尿管梗阻而放置輸尿管支架，其中6例在隨訪期間因病情控制滿意、梗阻好轉(zhuǎn)而拔除支架，3例患者則因梗阻難以解除，在擬行藥物治療前行輸尿管松解術(shù)，術(shù)后順利拔除支架，平均置管時(shí)間(6.7±3.0)個(gè)月。所有患者拔除輸尿管支架后均未再次置管。我們觀察到，有2例患者雖然存在單側(cè)腎盂積水，但由于病變較小，未放置輸尿管支架，僅進(jìn)行藥物治療后輸尿管梗阻即得以解除。由于輸尿管支架置入后疼痛、泌尿系感染發(fā)生概率較高，因此，對(duì)于病情較輕，病變僅累及單側(cè)輸尿管的患者，可在密切監(jiān)測(cè)腎功能及腎盂積水變化的情況下單純進(jìn)行藥物治療。

綜上所述，RPF起病隱匿，早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，通過(guò)腹部增強(qiáng)CT檢查及定位下的腫物穿刺活檢病理可明確診斷。本病以激素治療為主，并根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度選擇聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑為該疾病治療的主要方案。如患者已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重的輸尿管梗阻癥狀，則需要外科干預(yù)，積極保護(hù)腎臟功能。正確的診斷、合理的治療方案及治療后的密切隨訪對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。