武穎超，蔡云龍，戎 龍，張繼新，劉 金，汪 欣△

(1.北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科，北京 100034； 2.北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)鏡中心，北京 100034； 3.北京大學(xué)第一醫(yī)院病理科，北京 100034)

我國是胃癌大國，胃癌的發(fā)病率和死亡率均為所有惡性腫瘤的第二位，新發(fā)病例占全球的40%以上[1]。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指腫瘤位于黏膜或黏膜下層而無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌[2]。近年來，隨著我國胃癌診療水平的提高，早期胃癌檢出率不斷提高，將近占所有胃癌比例的20%。早期胃癌的預(yù)后較好，但有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者的5年生存率明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者[3]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否不僅能夠評價患者的預(yù)后，而且對于治療模式的選擇也是至關(guān)重要的。傳統(tǒng)方法早期胃癌患者均接受手術(shù)治療，近年來越來越多的學(xué)者將內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險低的早期胃癌的一種治療選擇，但是對于早期胃癌的ESD擴大適應(yīng)證目前尚存在一些爭議，本研究旨在通過回顧性分析北京大學(xué)第一醫(yī)院手術(shù)和ESD治療的早期胃癌病例，探討早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律，同時對早期胃癌ESD適應(yīng)證尤其是擴大適應(yīng)證的合理性、有效性進(jìn)行探索性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京大學(xué)第一醫(yī)院2010年1月至2017年12月間收治的早期胃癌患者320例，其中外科手術(shù)治療198例，ESD治療122例。具備完整的臨床病理資料，其中男229例，女91例，男女比例2.5︰1；平均年齡(63±10.9)歲。所有病例均符合早期胃癌的診斷，其中黏膜內(nèi)癌199例，黏膜下癌121例。

1.2 研究方法

采用信訪、電話隨訪與門診復(fù)查及住院病歷的方式進(jìn)行隨訪，隨訪時間2010年1月至2019年12月。選擇年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、大體類型、分化程度、浸潤深度、有否神經(jīng)侵犯、有否脈管浸潤、手術(shù)方式及淋巴結(jié)清掃范圍等11項可能影響早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素作為觀察指標(biāo)，對符合ESD絕對適應(yīng)證和擴大適應(yīng)證的患者進(jìn)行生存隨訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，單因素分析采用χ2檢驗，多因素相關(guān)分析采用Logstic回歸檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank檢驗進(jìn)行單因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

行手術(shù)治療的198例早期胃癌患者的臨床病理資料見表1，其中22例(11.1%)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、腫瘤部位、大體類型、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃范圍、神經(jīng)侵犯均不影響早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(均P>0.05)；而腫瘤大小、浸潤深度、分化程度、脈管浸潤與早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān)(均P<0.05，表1)。

表1 影響早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理單因素分析Table 1 Univariate analysis of lymph node metastasis factors in patients with early gastric cancer

2.2 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

將影響早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)果納入Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤浸潤深度和分化程度是早期胃癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素(表2)。

表2 影響早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of lymph node metastasis factors in patients with early gastric cancer

2.3 ESD擴大適應(yīng)證患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

分析ESD擴大適應(yīng)證患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：ESD的擴大適應(yīng)證包括：①無潰瘍、直徑≤2 cm的未分化黏膜內(nèi)癌；②直徑≤3 cm、分化型癌、黏膜下侵犯深度≤500 μm。本組病例中行手術(shù)治療符合①的患者共34例，符合②的患者共24例，并且①②組中病例均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即本組病例中符合ESD擴大適應(yīng)證患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0%。

不同黏膜下侵犯深度的早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：黏膜下侵犯深度≤500 μm(submucosa 1, SM1)共24例，黏膜下侵犯深度>500 μm(submucosa 2, SM2)共30例，SM1和SM2患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0%和 16.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.408，P=0.036)。

2.4 早期胃癌患者ESD與手術(shù)治療的遠(yuǎn)期療效比較

符合ESD絕對適應(yīng)證和擴大適應(yīng)證的患者分別為139例和70例。隨訪時間24～120個月，中位生存時間61個月。

符合ESD絕對適應(yīng)證的患者中行手術(shù)和ESD治療的病例數(shù)分別為41例和98例，5年生存率分別為97.6%和97.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.014，P=0.907)，見圖1，并且行手術(shù)治療的符合ESD絕對適應(yīng)證的患者術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0%。

符合ESD擴大適應(yīng)證的患者中行手術(shù)和ESD治療的病例數(shù)分別為58例和12例(病理均無脈管浸潤)， 5年生存率分別為96.5%和91.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.061，P=0.303)，見圖2，并且行手術(shù)治療的符合ESD擴大適應(yīng)證的患者術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0%。

3 討論

與進(jìn)展期胃癌相比，早期胃癌預(yù)后良好，5年生存率在90%以上，其中無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率接近95%[4]。盡管我國早期胃癌檢出率遠(yuǎn)低于日本(70%)和韓國(50%)，但是基于我國人口總數(shù)和胃癌的高發(fā)病率，我國早期胃癌病例的絕對數(shù)值仍很大。早期胃癌的傳統(tǒng)治療方式為D1或D2根治性切除手術(shù)，但手術(shù)的創(chuàng)傷較大，尤其對于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)增加了創(chuàng)傷卻不能使患者額外獲益。早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在10%～42%，平均15%[5-6]，也就是說，大約80%～85%的患者沒有必要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，ESD已成為治療早期胃癌的新選擇[7]，而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是內(nèi)鏡治療的重要前提，因此，了解影響早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素至關(guān)重要。

本研究中行手術(shù)治療的早期胃癌患者共198例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11.1%，與文獻(xiàn)[5-6]報道相符。多因素分析顯示腫瘤浸潤深度和分化程度是早期胃癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，并且黏膜下浸潤深度SM2較SM1的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險明顯增加。Chen等[8]和Bausys等[9]研究也顯示腫瘤浸潤深度和分化程度與早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。H?lscher等[10]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移開始于黏膜深層的浸潤，隨著侵犯深度的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不斷增加，這是因為胃壁的黏膜下層包含豐富的淋巴管和毛細(xì)血管，使得癌細(xì)胞非常容易侵入淋巴管而發(fā)生轉(zhuǎn)移。ESD適應(yīng)證選擇所考慮的因素主要就是腫瘤分化程度和浸潤深度，與本研究結(jié)果相符，因此在治療前應(yīng)通過胃鏡、內(nèi)鏡超聲和活檢病理進(jìn)行準(zhǔn)確評估，篩選合適的病例進(jìn)行ESD治療。

早期胃癌的ESD適應(yīng)證選取原則是病灶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險極低，并且長期療效與外科手術(shù)相當(dāng)。理論上要求對于黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險≤1%，黏膜下癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險≤3%[11]。最新版的日本《胃癌治療指南》[12]依據(jù)日本腫瘤臨床學(xué)組 0607[13]研究的長期隨訪結(jié)果，將ESD治療早期胃癌的適應(yīng)證進(jìn)行了調(diào)整。絕對適應(yīng)證：黏膜內(nèi)癌(cT1a)，分化型癌，UL0；直徑≤3 cm 的黏膜內(nèi)癌(cT1a)，分化型癌，UL1。擴大適應(yīng)證：直徑≤2 cm 的黏膜內(nèi)癌(cT1a)，未分化型，UL0,滿足此條件的病變，目前缺乏長期預(yù)后證據(jù)。同時直徑≤3 cm的分化型黏膜下癌(SM1)歸為內(nèi)鏡根治度B[12]，亦可視為擴大適應(yīng)證[14]。本研究中，符合ESD絕對適應(yīng)證和擴大適應(yīng)證的病例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均為0%，并且與符合相應(yīng)適應(yīng)證并行手術(shù)治療的患者的5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明無論是ESD的絕對適應(yīng)證還是擴大適應(yīng)證治療早期胃癌都可以獲得同手術(shù)類似的療效。

目前ESD的擴大適應(yīng)證還在持續(xù)探索中，Hirasawa等[6]的研究顯示310例直徑≤2 cm的黏膜內(nèi)癌(cT1a)、未分化型、UL0，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0%。Yamamoto等[15]也報道符合擴大適應(yīng)證的未分化癌的治愈性切除率高達(dá)98%。也有文獻(xiàn)報道這部分未分化癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)到2.6%[16]，超出1.0%的上限，我們期待日本腫瘤臨床學(xué)組 1009/1010[11]研究在不久的將來能得知未分化癌的ESD適應(yīng)證應(yīng)該如何選擇。Gotoda等[17]報道145例直徑≤3 cm的分化型黏膜下癌(SM1)中未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Abdelfatah等[16]也報道這部分黏膜下癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為 2.5%，未超過上限 3.0%，但是也有文獻(xiàn)報道符合擴大適應(yīng)證的黏膜下癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)15%[18]。如何定論，仍有待于大規(guī)模的前瞻性研究來證實。

本研究尚存在一些不足：第一，本研究是回顧性研究，并且數(shù)據(jù)來自單一中心，存在一定選擇偏倚；第二，行ESD治療且符合擴大適應(yīng)證的病例數(shù)較少。此部分患者樣本量較少，與目前包括我中心在內(nèi)的國內(nèi)多數(shù)中心ESD適應(yīng)證把握比較嚴(yán)格有關(guān)，擴大適應(yīng)證還在探索階段，所以掌握比較嚴(yán)格，致使這部分病例數(shù)比較少。但是本研究的結(jié)果一方面證實了ESD擴大適應(yīng)證的可行性，另一方面也可以為將來針對ESD擴大適應(yīng)證的大樣本量的前瞻性臨床研究提供可行性理論依據(jù)，有可能通過前瞻性研究來證明早期胃癌ESD擴大適應(yīng)證的合理性和有效性。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展以及我們對早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的不斷研究，ESD在早期胃癌治療中的應(yīng)用越來越普及，適應(yīng)證也在逐漸擴大，但是對于ESD擴大適應(yīng)證的選擇仍未達(dá)成共識。本研究說明ESD絕對適應(yīng)證和擴大適應(yīng)證治療早期胃癌都是可行的，期待進(jìn)一步的臨床研究來提供理論依據(jù)。對于ESD適應(yīng)證的把控，我們在臨床實踐中要從患者的實際情況出發(fā)，進(jìn)行個體化選擇。