彭嘉婧，劉 田

(北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以慢性、進(jìn)行性滑膜炎及骨破壞為特征的致殘性疾病，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、感染等多種因素相關(guān)[1]。臨床表現(xiàn)主要為小關(guān)節(jié)出現(xiàn)多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性炎癥，逐漸進(jìn)展可造成關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，還常伴有關(guān)節(jié)外臟器受累及血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)陽(yáng)性，是風(fēng)濕性疾病中的研究熱點(diǎn)。色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS)是一種罕見的以滑膜增殖和關(guān)節(jié)破壞為特征的疾病，表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及活動(dòng)受限。由于該病罕見、癥狀無(wú)特異性且診斷復(fù)雜，易被誤診和延遲診斷，平均診斷時(shí)間為出現(xiàn)癥狀后的2.9～3.7年[2]。當(dāng)兩種滑膜疾病同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，其臨床特征具有相似之處，給診斷提出了更大挑戰(zhàn)。目前，RA合并PVNS的病例極為少見，本研究將北京大學(xué)人民醫(yī)院收治的RA合并PVNS的1例病例報(bào)道如下，并總結(jié)以往文獻(xiàn)報(bào)道的2例患者[3-4]，與本例患者進(jìn)行匯總，總結(jié)RA合并PVNS的臨床特點(diǎn)，以期為臨床鑒別診斷提供參考。

1 病例資料

患者為女性，45歲，15年前出現(xiàn)肘關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，繼而出現(xiàn)雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)腫痛，伴晨僵>30 min，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，未規(guī)律藥物治療，多關(guān)節(jié)腫痛反復(fù)發(fā)作，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予對(duì)癥、止痛治療。10年前自行口服偏方治療(具體不詳)， 關(guān)節(jié)腫痛癥狀好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)活動(dòng)改善，可從事一般體育鍛煉。3個(gè)月前無(wú)明顯誘因突發(fā)右膝關(guān)節(jié)腫痛，腫脹明顯，疼痛程度劇烈，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予嗎啡、地塞米松等治療(具體不詳)， 疼痛稍減輕，腫脹無(wú)明顯改變。此后患者右膝關(guān)節(jié)腫痛反復(fù)發(fā)作，多次行右膝關(guān)節(jié)腔穿刺，抽出大量血性關(guān)節(jié)液，膝關(guān)節(jié)腫痛每于抽取關(guān)節(jié)液后可減輕，之后再次加重，反復(fù)發(fā)作?；颊呒韧顷P(guān)節(jié)炎病史1年，有粉塵過敏史，否認(rèn)吸煙、飲酒史，否認(rèn)風(fēng)濕免疫疾病及腫瘤家族史。

入院體格檢查：左手第5指天鵝頸樣畸形，手指輕微尺偏，右膝關(guān)節(jié)紅腫，雙膝關(guān)節(jié)浮髕試驗(yàn)(+)。

實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查：血紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation, ESR)及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平正常，抗環(huán)瓜氨酸多肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗體為137.86 U/mL (0～20 U/mL)，人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27陰性，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)及抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體譜中除抗著絲點(diǎn)抗體弱陽(yáng)性，其余均為陰性。膝關(guān)節(jié)超聲檢查可見右膝關(guān)節(jié)上方及內(nèi)外側(cè)、腘窩不均質(zhì)回聲團(tuán)塊，考慮“黏稠液體、血塊可能”。

入院后反復(fù)抽取血性關(guān)節(jié)液7次，共計(jì)150 mL，外觀暗紅色。關(guān)節(jié)液化驗(yàn)檢查：李凡他(Rivalta)試驗(yàn)陽(yáng)性，總細(xì)胞數(shù)1.762×106/μL，白細(xì)胞數(shù)1 920/μL，單核細(xì)胞百分比70%， 多核細(xì)胞百分比30%。關(guān)節(jié)液生化檢查：總蛋白44 g/L，白蛋白20 g/L，葡萄糖3.5 mmol/L，乳酸脫氫酶4 920 U/L，腺苷脫氨酶21 U/L。關(guān)節(jié)液培養(yǎng)、結(jié)核桿菌PCR檢測(cè)及腫瘤病理學(xué)檢查均為陰性。膝關(guān)節(jié)磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)檢查：右膝關(guān)節(jié)重度滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積血，右膝關(guān)節(jié)可見少許不規(guī)則長(zhǎng)T1短T2加權(quán)像含鐵血黃素沉著。全身骨顯像：右膝關(guān)節(jié)、右腕關(guān)節(jié)、頸椎中下段血運(yùn)豐富、代謝旺盛灶。

手術(shù)資料：經(jīng)多學(xué)科會(huì)診討論，考慮患者RA病情不能解釋血性關(guān)節(jié)液，結(jié)合膝關(guān)節(jié)MRI檢查結(jié)果提示的關(guān)節(jié)腔內(nèi)含鐵血黃素沉著，需考慮PVNS，故決定予患者行右膝關(guān)節(jié)滑膜活檢術(shù)。電視關(guān)節(jié)鏡檢查可見整個(gè)關(guān)節(jié)滑膜重度增生，呈棕褐色，絨毛增生充血，多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)(圖1)。取典型滑膜做組織病理檢查，提示送檢滑膜組織呈乳頭狀增生，間質(zhì)纖維組織增生伴玻璃樣變，可見色素沉著及小血管增生，符合PVNS (圖2)。

患者確診為RA合并PVNS，手術(shù)治療PVNS后積極進(jìn)行功能鍛煉并給予來(lái)氟米特20 mg、每日一次，羥氯喹200 mg、每日兩次規(guī)范治療RA?；颊唠S訪半年恢復(fù)良好，ESR及CRP正常，無(wú)多關(guān)節(jié)腫痛，28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)評(píng)分(disease activity score in 28 joints, DAS28)為1.82，RA病情控制，右膝關(guān)節(jié)亦未再出現(xiàn)腫痛癥狀，PVNS未復(fù)發(fā)。

2 分析與討論

本例患者以關(guān)節(jié)腫痛起病，多次抽取右膝關(guān)節(jié)血性關(guān)節(jié)積液，該表現(xiàn)在單純RA中少見，鑒別診斷上應(yīng)以血性關(guān)節(jié)液的鑒別為思路，考慮PVNS、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)結(jié)核及骨腫瘤等疾病[5]，本例結(jié)合PVNS特征性影像學(xué)改變，最終以關(guān)節(jié)鏡檢組織病理學(xué)得以證實(shí)，患者同時(shí)存在RA和PVNS兩種滑膜疾病。

RA合并PVNS的研究報(bào)道非常罕見，以“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”與“色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎”為檢索詞，在萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)知網(wǎng)檢索中文文獻(xiàn)均未見相關(guān)報(bào)道。以“rheumatoid arthritis”與“pigmented villonodular synovitis”為檢索詞在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，篩選出2篇RA合并PVNS的英文個(gè)案報(bào)道[3-4]，將上述報(bào)道與本例患者進(jìn)行匯總分析，總結(jié)3例患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，并進(jìn)行分析比較(表1)。3例患者中男性1例、女性2例，年齡38～65歲，RA+PVNS病程3～15年，3例患者PVNS受累關(guān)節(jié)均為右膝關(guān)節(jié)?；颊叩牟〕逃兴煌?，2例患者以多關(guān)節(jié)炎起病，確診RA后經(jīng)藥物治療好轉(zhuǎn)，再發(fā)膝關(guān)節(jié)腫痛，關(guān)節(jié)鏡及組織病理診斷為PVNS，術(shù)后隨訪期間未復(fù)發(fā)，采用改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)控制RA，病情穩(wěn)定[4]；1例患者為膝關(guān)節(jié)腫痛起病，診斷為PVNS，經(jīng)2次關(guān)節(jié)鏡手術(shù)切除及放療后逐漸出現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，經(jīng)血清學(xué)檢查及X線診斷為RA，并加用DMARDs[3]。3例患者在病程中均出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)腫脹，且反復(fù)抽出血性關(guān)節(jié)液，膝關(guān)節(jié)MRI的T1及T2加權(quán)像均表現(xiàn)為較特征性的低信號(hào)不均質(zhì)軟組織結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)鏡組織病理檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

表1 3例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并色素沉著絨毛結(jié)節(jié)滑膜炎患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 3 rheumatoid arthritis patients combined with pigmented villonodular synovitis

PVNS是一種罕見的關(guān)節(jié)、腱鞘及滑囊受累的良性疾病，該病根據(jù)受累范圍分為局限性PVNS及彌漫性PVNS兩種類型。流行病學(xué)方面，1980年美國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)道，局限性PVNS和彌漫性PVNS的年發(fā)病率分別為9/100萬(wàn)和2/100萬(wàn)[6]；而近期荷蘭的一項(xiàng)研究顯示，年發(fā)病率較以前有所增長(zhǎng)，分別為10/100萬(wàn)和4/100萬(wàn)[7]。荷蘭的這項(xiàng)研究中，該病好發(fā)于40～59歲的人群，男女比例為1 ∶1.5，女性比例更高，該結(jié)果與之前的相關(guān)研究有所不同[7-8]。PVNS通常累及單個(gè)關(guān)節(jié)，很少出現(xiàn)多關(guān)節(jié)的病變，雖然幾乎全身各個(gè)關(guān)節(jié)都有報(bào)道，但最常見的為膝關(guān)節(jié)受累，約占75%，其次為踝關(guān)節(jié)[2]。在膝關(guān)節(jié)中，彌漫性PVNS更為常見。雖然PVNS是一種良性疾病，但其具有局部侵襲及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

PVNS的病因目前尚不明確，有以下幾種假說(shuō)：滑膜炎性增生、病因不明的良性腫瘤、局部脂質(zhì)代謝異常、反復(fù)創(chuàng)傷和出血[9]。目前發(fā)現(xiàn)，該病中集落刺激因子1 (colony stimulating factor 1, CSF1)表達(dá)上升，從而導(dǎo)致表達(dá)CSF1受體的炎癥細(xì)胞被募集，包括巨噬細(xì)胞、巨細(xì)胞及破骨細(xì)胞，從而促進(jìn)病情的發(fā)生、發(fā)展[10]。在一部分患者中，CSF1表達(dá)升高與染色體異位相關(guān)t(1;2)(CSF-1;COL6A3)，另一部分患者的CSF1上調(diào)可能存在其他機(jī)制[11]。

PVNS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常見的臨床癥狀為關(guān)節(jié)疼痛及腫脹，隨著病情發(fā)展，甚至出現(xiàn)功能受限。另外，75%的行關(guān)節(jié)液檢查的患者中為血性關(guān)節(jié)液，且常由于關(guān)節(jié)液中存在纖維蛋白片段及血液而無(wú)法得出關(guān)節(jié)液的檢測(cè)結(jié)果[12]。當(dāng)關(guān)節(jié)液呈現(xiàn)為明顯血性、同時(shí)出現(xiàn)細(xì)胞計(jì)數(shù)及多核細(xì)胞比例升高時(shí)，臨床中需警惕PVNS[12]，本例患者的關(guān)節(jié)液特征及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果也與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符。目前該病的確診需要依靠影像學(xué)檢查、術(shù)中大體觀察和組織病理學(xué)檢查相結(jié)合。MRI檢查對(duì)于83%的PVNS患者的診斷均有意義[2]。PVNS病灶反復(fù)出血，導(dǎo)致其在MRI中的表現(xiàn)較為多樣，在出血的不同時(shí)期具有不同MRI影像，而且病灶出現(xiàn)的囊性變、玻璃樣變性、纖維化、脂肪沉積等會(huì)使圖像進(jìn)一步復(fù)雜，其中特征性的影像表現(xiàn)為絨毛狀或結(jié)節(jié)狀的關(guān)節(jié)滑膜增厚伴含鐵血黃素沉積，T1及T2加權(quán)像均為低信號(hào)[13-14]。本例患者也呈現(xiàn)此典型影像表現(xiàn)，與RA常見的滑膜炎MRI表現(xiàn)不同，RA表現(xiàn)為血管翳增生、滑膜增厚、T1為等信號(hào)或低信號(hào)，由于滑膜含水量較高，T2常為高信號(hào)。在組織病理檢查方面，PVNS的組織病理特點(diǎn)為：鏡下主要結(jié)構(gòu)為單核細(xì)胞形成的結(jié)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)和滑膜下可見含鐵血黃素沉著，可見膠原、多核巨細(xì)胞、泡沫樣細(xì)胞，并有提示細(xì)胞生長(zhǎng)活躍的核分裂象[2,15]。RA的組織病理表現(xiàn)為滑膜炎癥，無(wú)含鐵血黃素沉積及結(jié)節(jié)[16]。

對(duì)于大部分PVNS患者，關(guān)節(jié)鏡或開放手術(shù)切除受累的滑膜是最常用的治療方法[17]，但是由于手術(shù)不易徹底切除病變滑膜，該病有侵襲表現(xiàn)，尤其是彌漫性PVNS更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率達(dá)21%～50%[10,18]，因此可以考慮將放療作為彌漫性PVNS的術(shù)后輔助治療。由于同位素化療的有效性還待進(jìn)一步證實(shí)[2]，而且該病基本為良性疾病，在使用放化療時(shí)更需注意權(quán)衡治療的利弊。另外，由于CSF1在該病發(fā)病機(jī)制中的作用，目前有使用CSF1受體抑制劑來(lái)治療該病的報(bào)道，去年發(fā)表的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，有效性方面，使用佩西達(dá)替尼 (pexidartinib) 10周可使92.6%的患者病情得到控制；安全性方面，雖然96%的患者都出現(xiàn)了相關(guān)不良反應(yīng)，但未出現(xiàn)4級(jí)或5級(jí)的不良反應(yīng)，佩西達(dá)替尼可以考慮作為手術(shù)無(wú)法控制的嚴(yán)重患者的潛在治療方法，該藥也于2019年8月被美國(guó)食品及藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于PVNS的治療[19-20]。同時(shí)，其他CSF1受體抑制劑[如尼洛替尼 (nilotinib)]在重度PVNS患者中也有療效[21]。

本例患者有長(zhǎng)期RA病史，出現(xiàn)黏稠血性關(guān)節(jié)液，需要鑒別RA引起的血性關(guān)節(jié)液及PVNS?；颊咝g(shù)中大體觀可見滑膜重度增生，呈棕褐色，絨毛增生充血，可見多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)，符合PVNS表現(xiàn)，術(shù)后組織病理檢查也證實(shí)了PVNS的診斷。患者行關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)，但是由于該病有侵襲性，術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者病情變化，長(zhǎng)期隨訪觀察，必要時(shí)可以使用術(shù)后放療及生物靶向治療。

本研究提示，當(dāng)RA患者出現(xiàn)與病情不相符的單關(guān)節(jié)腫痛，尤其伴有血性關(guān)節(jié)液時(shí)，應(yīng)當(dāng)鑒別合并存在的其他疾病，如PVNS、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核、腫瘤等。應(yīng)及時(shí)完善關(guān)節(jié)液檢查及MRI，如果出現(xiàn)細(xì)胞計(jì)數(shù)、多核細(xì)胞比例升高，MRI檢查出現(xiàn)特征性的T2低信號(hào)表現(xiàn)，并排除其他感染、腫瘤疾病，需高度警惕PVNS，有條件時(shí)應(yīng)完善關(guān)節(jié)鏡活檢，明確診斷和及時(shí)治療，以減輕患者病痛和改善生活質(zhì)量。