周靈妍，吳 斌，何治堯，徐△

（1.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都610041）

列汀類藥物，即二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，是一類治療2型糖尿病（T2DM）的口服降糖藥，可用于單一療法或與其他抗糖尿病藥物（通常為二甲雙胍）聯(lián)用[1]，常用品種有西格列汀、利格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。DPP-4抑制劑能使DPP-4失活，阻礙其對(duì)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和抑胃肽（GIP）的降解，促進(jìn)胰島素分泌的同時(shí)抑制胰高血糖素的產(chǎn)生，以控制血糖[2]。DPP-4抑制劑不會(huì)引起低血糖，對(duì)胃腸道影響較小，且口服生物利用度與進(jìn)食無(wú)關(guān)，尤其適合老年人使用。自身免疫性大皰性皮膚?。ˋIBDs）是一類以皮膚和/或黏膜內(nèi)黏附分子為靶點(diǎn)的自身抗體所引起的異質(zhì)性皮膚病，根據(jù)靶向的黏附分子和起水泡位置可分為天皰瘡病和類天皰瘡病兩大類[3]。無(wú)論是天皰瘡病還是類天皰瘡病，女性發(fā)病率均高于男性[4]。大皰性類天皰瘡（BP）是最常見(jiàn)的類天皰瘡病，主要表現(xiàn)為全身皮下彌漫性緊張型水皰，破裂后留下糜爛皮損[5-6]。BP多發(fā)于70歲以上的老年人，發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，80歲以上人群中，每年每百萬(wàn)人中有190～312人患病[7]。近年來(lái)的研究提示，DPP-4抑制劑可能與BP相關(guān)[8-10]。2019年5月，新西蘭藥品和醫(yī)療器械安全管理局（Medsafe）也對(duì)列汀類藥物的BP風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出警告[11]。本研究中擬著眼于DPP-4抑制劑對(duì)AIBDs的影響，開(kāi)展基于大數(shù)據(jù)的AIBDs挖掘研究。不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）是目前收集藥品不良事件（ADE）相關(guān)數(shù)據(jù)最有效的系統(tǒng)，為了加強(qiáng)藥品上市后的安全監(jiān)測(cè)，世界各國(guó)也逐漸形成了基于AERS大數(shù)據(jù)的ADE信號(hào)挖掘方法[12-14]。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的AERS（FAERS）因數(shù)據(jù)量大且免費(fèi)對(duì)外開(kāi)放而成為數(shù)據(jù)挖掘應(yīng)用最廣泛的數(shù)據(jù)庫(kù)之一。本研究中擬挖掘FAERS中DPP-4抑制劑相關(guān)AIBDs事件的數(shù)據(jù)，為DPP-4抑制劑類藥物的臨床安全使用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。1資料與方法

1.1 資料來(lái)源

ADE源數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS，提取2004年第1季度至2018年第4季度（共60個(gè)季度）的ASCⅡ數(shù)據(jù)，選擇個(gè)人信息記錄（DEMO）、不良事件記錄（REAC）和藥物使用記錄（DRUG）3個(gè)子數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析。

藥品ADE編碼系統(tǒng)：FAERS ADE數(shù)據(jù)采用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）的首選語(yǔ)進(jìn)行編碼。本研究即基于首選語(yǔ)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和統(tǒng)計(jì)與分析。

DPP-4抑制劑藥品來(lái)源：用于T2DM治療的DPP-4抑制劑類藥物中，選擇世界衛(wèi)生組織（WHO）ATC編碼中A10BH項(xiàng)下單一成分的西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、吉格列汀和依格列汀進(jìn)行研究。

1.2 數(shù)據(jù)處理

數(shù)據(jù)預(yù)處理：根據(jù)FAERS說(shuō)明文件去除DEMO表重復(fù)報(bào)告。采用Medex_UIMA_1.3.7系統(tǒng)對(duì)DRUG列表中各個(gè)藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并賦予其RxCUI編碼[15]。

藥品提取：篩選標(biāo)準(zhǔn)化DRUG列表中的西格列?。╯itagliptin，RxCUI=593 411）、維 格 列 汀（vildagliptin，RxCUI=596554）、沙格列?。╯axagliptin，RxCUI=857974）、阿 格 列 ?。╝logliptin，RxCUI=1 368 001）、利 格 列 ?。╨inagliptin，RxCUI=1 100 699）、吉格列?。╣emigliptin，RxCUI尚無(wú)）和依格列汀（evogliptin，RxCUI尚無(wú)）的記錄作為目標(biāo)藥品。

ADE提取：篩選REAC表中首選語(yǔ)編碼為10004265（良性家族性天皰瘡）、10034277（類天皰瘡）、10034280（天皰瘡）、10057056（副腫瘤性天皰瘡）和10067776（眼天皰瘡）的記錄作為AIBDs相關(guān)ADE。

信號(hào)分析：本研究中采用比例失衡分析（DPA）法中的報(bào)告比值比（ROR）法和比例報(bào)告比值（PRR）法對(duì)DPP-4抑制劑類藥物ADE信號(hào)進(jìn)行計(jì)算，該算法基于比值失衡四格表（見(jiàn)表1）。ROR法雙側(cè)檢驗(yàn)95%可信區(qū)間下限≥1時(shí)提示信號(hào)；PRR法的報(bào)告數(shù)≥3，PRR≥2且χ2≥4提示信號(hào)，當(dāng)ROR法和PRR法同時(shí)檢出信號(hào)時(shí)確定為檢出信號(hào)[16]。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，計(jì)量資料采用和中位數(shù)[M（P25～P75）]表示。根據(jù)DRUG表計(jì)算處方日劑量（PDD），2018年，WHO ATC&DDD索引系統(tǒng)確定限定日劑量（DDD），采用PDD/DDD值對(duì)藥物日劑量水平進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用Graphpad Prism 8.0.2和Microsoft Excel 2016軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

表1比值失衡四格表

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告情況

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中2004年至2018年的藥品ADE報(bào)告共9 289 249條，其中吉格列汀和依格列汀未檢出AIBDs相關(guān)事件報(bào)告；其余5種DPP-4抑制劑所有事件報(bào)告數(shù)（目標(biāo)事件報(bào)告數(shù)）分別為西格列汀89 860條（178條，0.20%），維格列汀871條（128條，14.81%），沙格列汀7 070條（13條，0.18%），阿格列汀1 780條（51條，2.81%），利格列汀2 410條（13條，0.54%）。詳見(jiàn)表2和圖1。

表2 5種DPP-4抑制劑AIBDs事件報(bào)告基本信息

圖1 2008年至2018年5種DPP-4抑制劑相關(guān)AIBDs事件報(bào)告數(shù)量

2.2 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

經(jīng)PRR法和ROR法信號(hào)檢驗(yàn)，共報(bào)告類天皰瘡362例，5種DPP-4抑制劑均檢出信號(hào)；報(bào)告天皰瘡21例，僅檢出西格列汀信號(hào)。詳見(jiàn)表3。

2.3 藥物使用劑量分析

118例報(bào)告有詳細(xì)的日劑量數(shù)據(jù)，其中沙格列汀和利格列汀的平均/中位日劑量與WHO推薦值（5 mg/5 mg）一致，但報(bào)告病例數(shù)量太少（3例和2例）；西格列汀和阿格列汀的平均/中位日劑量均低于WHO推薦值（100 mg/25 mg）；維格列汀的平均日劑量高于WHO推薦值（100 mg），但有1例2 000 mg日劑量的報(bào)告。詳見(jiàn)表4。

2.4 合并用藥分析

AIBDs病例合并用藥頻率最高的藥品為抗糖尿病藥物，包括二甲雙胍、格列美脲、格列本脲、格列齊特和吡格列酮。除降糖藥外，利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和鈣離子通道阻滯劑等降壓藥合用的頻率也很高。其中，雷米普利的藥品說(shuō)明書(shū)提示有極少天皰瘡ADR發(fā)生；有病例對(duì)照研究提示，呋塞米有誘發(fā)BP的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。其他合并使用的藥物還包括調(diào)血脂藥、抗血栓藥和抗酸藥等。目前，除雷米普利和呋塞米外，合并使用的前10種藥品（見(jiàn)表5），其藥品說(shuō)明書(shū)中ADR尚未記載AIBDs，檢索CNKI、VIP、萬(wàn)方和PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)均未發(fā)現(xiàn)誘發(fā)AIBDs的相關(guān)報(bào)道；一項(xiàng)基于芬蘭全境人群的研究證明，單用二甲雙胍與AIBDs的發(fā)生無(wú)關(guān)[19]，且文獻(xiàn)[20]提出他汀類藥物或?qū)χ委烞P有效，故引發(fā)AIBDs的可能性較小。

表3 5種DPP-4相關(guān)AIBDs事件信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

表4 AIBDs事件中5種DPP-4抑制劑使用劑量分析

表5 DPP-4抑制劑相關(guān)AIBDs事件合并使用前10位藥品[例（%），n=383]

3 討論

3.1 報(bào)告病例信息

本研究中分析以T2DM為主要適應(yīng)證的DPP-4抑制劑。T2DM通常發(fā)生于45歲后，78歲發(fā)病率達(dá)43%[21-22]。納入的病例報(bào)告中，平均年齡為74歲，中位年齡為76歲，P25為69歲，P75為82歲，基本符合目標(biāo)患者的年齡特征；雖然AIBDs多發(fā)于女性，但本研究結(jié)果顯示性別無(wú)顯著差異，提示臨床應(yīng)對(duì)不同性別的老年患者應(yīng)予以相同程度的重視。

DPP-4抑制劑相關(guān)類天皰瘡事件報(bào)告數(shù)量自2016年起突然增多，近兩年的報(bào)告數(shù)均超過(guò)100例。從報(bào)告者角度分析，其他健康專家、醫(yī)師、消費(fèi)者及藥師報(bào)告占比分別為42.56%，34.73%，18.28%，3.66%，提示其中潛在藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)也可能為藥師服務(wù)提供新的機(jī)會(huì)。從報(bào)告國(guó)家來(lái)看，報(bào)告例數(shù)排名前三的分別為法國(guó)、日本和西班牙，而天皰瘡年均發(fā)病率前三的國(guó)家或地區(qū)分別為北美[猶太人種（32例/百萬(wàn)人）]、以色列（16.1例/百萬(wàn)人）和伊朗（10例/百萬(wàn)人）[23]；類天皰瘡為英國(guó)（42.8例/百萬(wàn)人）、美國(guó)（明尼蘇達(dá)州，24例/百萬(wàn)人）和法國(guó)（3個(gè)地區(qū)，21.7例/百萬(wàn)人）[7]。發(fā)病率與報(bào)告數(shù)量在地區(qū)上并未表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性，故可排除區(qū)域自然發(fā)病差異帶來(lái)的影響。

3.2 DPP-4抑制劑與AIBDs不良事件

檢索MedDRA中AIBDs不良事件相關(guān)的5個(gè)首選語(yǔ)，其中2個(gè)檢索到ADE報(bào)告。在“類天皰瘡”事件中均檢出5種DPP-4抑制劑藥品信號(hào)，在“天皰瘡”事件中有西格列汀信號(hào)檢出。

類天皰瘡為DPP-4抑制劑類藥品說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有的嚴(yán)重ADR，尚不清楚其病理機(jī)制。有研究認(rèn)為，DPP-4抑制劑可能會(huì)通過(guò)改變表皮基底膜的抗原性質(zhì)或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致類天皰瘡的發(fā)生[24-25]。本研究結(jié)果顯示，類天皰瘡風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)強(qiáng)度排為維格列?。景⒏窳型。纠窳型。疚鞲窳型。旧掣窳型?。維格列汀和阿格列汀的類天皰瘡風(fēng)險(xiǎn)的信號(hào)強(qiáng)度較高，提示有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)，故使用這兩種藥品時(shí)應(yīng)特別注意患者的皮膚病變情況。

西格列汀檢出天皰瘡風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。與類天皰瘡不同，天皰瘡的好發(fā)人群多為20～40歲的青中年患者，而類天皰瘡多發(fā)于70歲以上的老年人[3-4]。類天皰瘡為尼氏征陰性，病理組織顯示表皮下水皰，皮損表現(xiàn)為緊張型水皰；天皰瘡為尼氏征陽(yáng)性，顯示表皮內(nèi)水皰，皮損表現(xiàn)為不易愈合的松弛型水皰。報(bào)告的21例天皰瘡患者中，有9例合并使用西格列汀和雷米普利。由于雷米普利有誘發(fā)天皰瘡的風(fēng)險(xiǎn)，且根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法判斷天皰瘡發(fā)生的具體原因，故臨床用藥時(shí)應(yīng)更加警惕。

目前，中國(guó)關(guān)于DPP-4抑制劑與AIBDs事件相關(guān)性的報(bào)道較少。一項(xiàng)基于臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性隊(duì)列研究分析了2009年1月至2015年12月31 700例T2DM患者的臨床資料，其中6 340例患者使用了DPP-4抑制劑，25 360例患者未使用[26]。研究結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑的使用與BP的發(fā)生顯著相關(guān)，且誘發(fā)BP的風(fēng)險(xiǎn)大小順序?yàn)榫S格列?。旧掣窳型。疚鞲窳型。纠窳型?，阿格列汀與BP在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著相關(guān)性。由于阿格列汀2015年才在臺(tái)灣地區(qū)獲批上市，其結(jié)果可能受樣本量的限制而出現(xiàn)假陰性，故仍需進(jìn)一步研究。另一項(xiàng)臺(tái)灣人群的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，患有中風(fēng)、癲癇、帕金森病的老年T2DM患者，由DPP-4抑制劑引發(fā)BP的風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)上述基礎(chǔ)疾病的患者，故臨床用藥過(guò)程中應(yīng)當(dāng)更加注意有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的老年患者[27]。

3.3 研究局限性

由于FAERS數(shù)據(jù)來(lái)源的多樣性導(dǎo)致某些數(shù)據(jù)項(xiàng)（如用藥時(shí)間）可能存在缺失現(xiàn)象，難以分析合并使用某些同樣具有誘發(fā)AIBDs風(fēng)險(xiǎn)藥品的報(bào)告。FAERS中漏報(bào)、低報(bào)的情況也會(huì)使分析結(jié)果存在信號(hào)低估的可能。此外，雖然本研究結(jié)果提示DPP-4抑制劑類藥物與AIBDs事件有顯著相關(guān)性，但其因果關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步做前瞻性研究的驗(yàn)證和評(píng)估。

3.4 小結(jié)

本研究中基于FAERS大數(shù)據(jù)信號(hào)挖掘的方法，評(píng)價(jià)臨床治療T2DM常用的DPP-4抑制劑與AIBDs事件發(fā)生的關(guān)聯(lián)性，為上市后藥品的安全評(píng)價(jià)提供了新的思路，以期促進(jìn)DPP-4抑制劑類藥物的臨床安全使用。