鄭 新，王麗燕，古 典，王緝義，王冬曉，劉 福，王興紅

（廣西壯族自治區(qū)玉林市婦幼保健院，廣西 玉林537000）

子宮肌瘤是最常見的良性腫瘤，育齡期婦女患病率 達25%[1]，40～50歲女性群體發(fā)病率超過60%[2]。目前，子宮肌瘤病因、發(fā)病機制雖不明確，但手術(shù)治療與藥物治療療效顯著。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（商品名曼月樂，LNG-IUS）作為非口服藥物，用于子宮肌瘤方面的報道相對較少，且某些觀察指標存在爭議。本研究中歸納整理2010年至2019年國內(nèi)有關(guān)曼月樂用于子宮肌瘤的文獻，為臨床更精細化治療和進一步研究提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

采用文獻回歸分析方法，以“曼月樂”“左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)”“子宮肌瘤”為關(guān)鍵詞，檢索2010年至2019年中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中國內(nèi)相關(guān)文獻，收集子宮肌瘤患者應用曼月樂的情況，包括患者基本信息，放置曼月樂前后的月經(jīng)量、血紅蛋白質(zhì)量濃度、子宮肌瘤大小、子宮內(nèi)膜厚度和子宮體積大小的變化，環(huán)體位置，藥品不良反應監(jiān)測等，并進行綜合分析。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：臨床治療子宮肌瘤的報道；僅使用曼月樂治療或作為治療組的報道；2010年至2019年發(fā)表的國內(nèi)文獻。

排除標準：綜述、個案、文獻分析或會議紀要；病例數(shù)少于10例；存在曼月樂禁忌證；同一個單位或研究機構(gòu)同一時間段的重復報道；無治療方法或評價指標；未提及患者基本信息。

1.3 文獻篩選

按篇名、摘要、全文閱讀的方法逐層進行納入及排除篩選。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Excel 2007軟件建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以均數(shù)X表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻納入情況

共檢索到65篇文獻，剔重后為37篇。嚴格按照納入和排除標準逐層閱讀，篩選文獻，最終共納入21篇文獻（共902例患者）。

2.2 患者基本信息

患者年齡21～51歲，平均37.9歲；子宮肌瘤瘤體2.5～5.0 cm，單發(fā)、多發(fā)均有；子宮增大均小于12孕周大小。17篇文獻提及合并癥（736例），其中貧血670例（91.03%）、月經(jīng)過多610例（82.88%）、經(jīng)期下腹不適20例（2.72%）、膀胱壓迫癥狀10例（1.36%）。在10篇提及貧血分級的文獻中，中度貧血占50.2%，輕度和重度貧血占比基本一致。僅有4篇文獻提及孕史及產(chǎn)史，分別為1.5～3.2次和1.0～1.3次。

2.3 隨訪周期

21篇文獻均報道了放置曼月樂后的隨訪周期（1～48個月）。其中，1個月（9篇）、3個月（16篇）、6個月（15篇）、12個月（20篇）報道較集中，其余時間除9個月2篇外，36個月、48個月均僅為1篇。

2.4 臨床指標變化情況

21篇文獻共報道了8個治療觀察指標，包括月經(jīng)量、血紅蛋白質(zhì)量濃度、子宮肌瘤大小、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)期及性激素、子宮肌瘤個數(shù)[3]。詳見表1。

表1放置曼月樂前和隨訪12個月臨床指標綜合統(tǒng)計情況

月經(jīng)量：17篇文獻共733例患者對使用曼月樂前后月經(jīng)量進行了數(shù)值對比，占81.3%。患者放置后過多的月經(jīng)量逐漸減少，其中月經(jīng)失血圖法（PBAC）評分7篇、對比百分率5篇、體積統(tǒng)計4篇，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。1篇使用嚴重程度比較，使用曼月樂后中重度減少、輕度增多占大多數(shù)[4]。

血紅蛋白質(zhì)量濃度：17篇文獻的761例患者對使用曼月樂前后血紅蛋白質(zhì)量濃度進行了對比，占84.4%?；颊叻胖寐聵泛笱t蛋白質(zhì)量濃度逐漸增加至正常，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

子宮肌瘤大小：16篇文獻的707例患者對使用曼月樂前后子宮肌瘤大小進行了對比，占78.4%，使用直徑和體積對比的文獻分別有11篇和5篇。兩種對比方式結(jié)果有差異，使用直徑對比的文獻，均報道子宮肌瘤直徑縮小，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；使用體積對比的文獻，體積雖然有縮小，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。分別對兩種對比方式的數(shù)據(jù)進行綜合統(tǒng)計，結(jié)果亦同文獻一致。16篇文獻均無子宮肌瘤瘤體增多或變性的報道。

子宮體積大?。?0篇文獻的466例患者對使用曼月樂前后子宮體積大小進行了對比，占51.7%。患者放置曼月樂后子宮大小逐漸恢復正常，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

子宮內(nèi)膜厚度：9篇文獻的365例患者對使用曼月樂前后子宮內(nèi)膜厚度進行了對比，占40.5%?；颊叻胖寐聵泛笞訉m內(nèi)膜厚度逐漸恢復正常，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

其他觀察指標：2篇文獻的56例患者對比了曼月樂治療前及每隔3個月隨訪時的經(jīng)期天數(shù)，其中6個月和12個月時差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2篇文獻的55例患者對比了經(jīng)期天數(shù)，結(jié)果均有下降，12個月隨訪時平均天數(shù)為3.7 d；1篇文獻的22例患者對比了曼月樂治療前后的子宮肌瘤個數(shù)，12個月后無明顯改變（P＞0.05）；1篇文獻的68例患者給予曼月樂治療前及6個月后的性激素血清中雌二醇、黃體生成素、血清卵泡刺激素的水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.5 環(huán)體位置情況

9篇文獻的20例患者在1～3個月內(nèi)曼月樂環(huán)體放置位置發(fā)生脫落占4.6%，其中B超復查下移15例（予以復位處理未再移動），自然脫出4例，搬重物脫出1例。

2.6 藥品不良反應監(jiān)測

共15篇文獻報道了放置曼月樂的藥品不良反應監(jiān)測情況，其中均報道1～3個月內(nèi)出現(xiàn)不規(guī)則少量或點滴狀出血的發(fā)生率最高，占58.0%（378/652），但隨著用藥時間的延長，放置12個月時降至2.15%（14/652）。此外，仍有少數(shù)文獻報道12個月內(nèi)其他藥品不良反應，如閉經(jīng)[3.12%（1/32）～23.08%（12/52）]，陰道分泌物增多（11.36%，10/88），性生活不適（10.71%，3/28），乳房脹痛（8.54%，7/82），腰腹疼痛（5.77%，9/156），頭痛，情緒波動等。所有納入文獻均未報道患者血常規(guī)、肝腎功能或凝血功能出現(xiàn)異常。

3 討論

子宮肌瘤發(fā)病機制并未完全闡明，目前認為其可能與遺傳、卵巢內(nèi)分泌功能、雌（孕）激素及肌瘤組織中激素受體、生長因子、細胞凋亡、癌基因與抑癌基因、細胞免疫、表觀遺傳學等因素有關(guān)[5-6]。手術(shù)治療如子宮全切術(shù)雖可達到根治目的，但喪失生育能力；子宮作為內(nèi)分泌器官，過早切除將影響女性健康；肌瘤剔除術(shù)雖保留子宮，但術(shù)后復發(fā)常見，Meta分析中國女性復發(fā)率為27%[7]，累積復發(fā)率隨時間的延長而顯著增加[8]?？诜幬锶绱傩韵偌に蒯尫偶に仡愃莆?、米非司酮等治療，副作用較大較多，不宜長期服用，依從性不確定，且停藥后肌瘤迅速恢復[9]。

曼月樂是非手術(shù)、非口服的局部藥物治療手段，是一種新型的含孕激素左炔諾孕酮52 mg的T型宮內(nèi)節(jié)育器，在宮腔內(nèi)以20μg/24 h持續(xù)而穩(wěn)定地向?qū)m腔釋放藥量，局部作用于子宮內(nèi)膜，直接作用于靶器官。一次放置可維持5年療效，避免手術(shù)和長期口服藥物，符合保守及避孕的要求，性價比高，可滿足子宮肌瘤伴常見癥狀的年輕患者兼顧保守治療、必要避孕作用的要求。

曼月樂在宮腔內(nèi)局部恒量釋放左炔諾孕酮（LNG），通過抑制雌激素受體，導致子宮內(nèi)膜對血液循環(huán)中的雌激素喪失敏感性，拮抗子宮內(nèi)膜增生[3，10]；此外，曼月樂對卵巢儲備功能不顯著，血清抗苗勒管激素、性激素及卵巢超聲檢查均無變化[11]。曼月樂治療子宮肌瘤伴月經(jīng)過多或貧血，使內(nèi)膜發(fā)生萎縮或退化變薄，而非抑制排卵功能，臨床則表現(xiàn)為出血量明顯減少，繼而血紅蛋白質(zhì)量濃度逐步提高，子宮內(nèi)膜萎縮、退化，肥大的平滑肌纖維也隨之萎縮，子宮體積自然逐漸縮小。

曼月樂對子宮肌瘤大小的影響表現(xiàn)為縮小趨勢，但是否存在統(tǒng)計學差異結(jié)論不一。按直徑統(tǒng)計和按體積統(tǒng)計也存在不同結(jié)論，后者反而與一些綜合分析結(jié)論相符[1，12]。肌瘤組織局部對雌激素的高敏感性是產(chǎn)生肌瘤的重要因素之一[13]，孕激素有促進肌瘤有絲分裂、刺激肌瘤生長的作用[14]。LNG作為孕激素可促進肌瘤生長；局部相對較高的濃度使子宮內(nèi)膜，包括子宮肌層、肌瘤的雌激素受體敏感性下調(diào)，抑制生長。這種特殊的雙重調(diào)節(jié)作用[15]，使得子宮肌瘤最終是增大還是縮小取決于兩方面，即子宮肌瘤對孕激素更敏感則表現(xiàn)為增大，子宮肌瘤雌激素受體下調(diào)作用更明顯表現(xiàn)為縮小[13]。體外實驗研究[16]在一定程度上也證實LNG扮演雙重角色，當LNG濃度較低（＜10μg/mL）時增強子宮肌瘤的細胞活力；當LNG＞10μg/mL后則開始抑制肌瘤細胞的生長，且隨濃度增加及時間延長抑制作用加強。質(zhì)量濃度為25μg/mL時24 h～72 h抑制作用為20%～25%；但曼月樂放置后，有報道子宮內(nèi)膜中LNG質(zhì)量濃度為470～1 500 ng/mL、子宮肌層中為1.8～2.4 ng/mL、血清中為0.13～0.21 ng/mL[13]，子宮肌瘤周圍LNG濃度離單向起抑制作用仍有不少差距，且存在個體差異和需要長時間維持。除了上述雙重作用理論外，對于使用直徑和體積統(tǒng)計結(jié)論不同，推測原因為每篇文獻研究人數(shù)有限，受個體化影響所致，擴大樣本至足夠大時可能結(jié)論不同；測量誤差因素，三維徑線的半徑計算體積較單用直徑更科學。因此，曼月樂對子宮肌瘤瘤體縮小是否顯著需要更多、更大樣本、更科學的研究。

曼月樂雖然是局部用藥，全身副作用較少，但濃度卻遠大于血藥濃度，仍存在一定的藥品不良反應。不規(guī)則少量或點滴狀出血是發(fā)生較多的不良反應，發(fā)生率通常在50%～60%，多見于放置后1～3個月內(nèi)[10，13]，與本研究結(jié)果相符。這是由分子生物學、組織形態(tài)學多因素綜合表達的結(jié)果，主要是由于放置壓迫引起內(nèi)膜缺血缺氧，內(nèi)皮損傷；雌激素作用減弱內(nèi)膜凝血功能；子宮壁血管脆性增加，周圍支持組織降解、收縮乏力[10，17-18]。該突破性出血盡管初期發(fā)生率高，但隨著使用時間的延長，發(fā)生率明顯降低。另一個藥品不良反應是由于子宮內(nèi)膜增生受到拮抗導致的閉經(jīng)，屬可預見性的月經(jīng)暫停現(xiàn)象。應用曼月樂期間卵巢排卵功能基本正常，取出后即可恢復生育能力[19]，12個月的累積妊娠率可達79%～96%[20]。此外，陰道分泌物增多、乳房脹痛、頭痛及情緒波動均為激素樣反應，而性生活不適、腰腹疼痛也是子宮肌瘤的癥狀，可能存在個體耐受差異，并不多見。

使用曼月樂后子宮肌瘤脫落率為0～20%，子宮體積越大，脫落率越高，可能與曼月樂只有一個型號[21]或子宮因肌瘤變形[22]有關(guān)。本研究中，4.6%屬較低水平，以子宮肌瘤下移為主。主要原因是絕大多數(shù)在1～3個月內(nèi)進行了動態(tài)監(jiān)測，另外則建議放置后盡量不要做重體力活及過大動作的運動，放置條件如肌瘤大小、肌瘤性質(zhì)也是醫(yī)師需要充分考慮的因素。

雖然子宮肌瘤是否能顯著縮小存在爭議，但所納入的文獻均未報道使用曼月樂后瘤體異常增大或變性，結(jié)合其對減少月經(jīng)量、糾正貧血、縮小子宮體積、減少子宮內(nèi)膜厚度的諸多顯著治療效果，以及可預見和糾正的藥品不良反應，說明曼月樂在非禁忌使用下應用于子宮肌瘤是安全有效的。曼月樂可以長期、連續(xù)使用，77%使用超過10年的使用者無不良健康事件發(fā)生[19]。

由于本研究是基于有限年份的文獻分析，存在不可避免的局限性。如國內(nèi)文獻無法對子宮肌瘤瘤體的性質(zhì)進行綜合分析，且單發(fā)、多發(fā)都有，無法單獨比較曼月樂對哪種瘤體或肌瘤個數(shù)多少更有優(yōu)勢，缺乏針對性；目前國內(nèi)文獻隨訪時間絕大多數(shù)僅為12個月，但曼月樂用藥可維持5年，缺乏更遠期的隨訪數(shù)據(jù)；缺乏標準統(tǒng)一的指標測量表達方式，如使用國際通用PBAC評分法[23]的不到1/2、多數(shù)未使用三維徑線半徑計算子宮或肌瘤體積。因此，期待國內(nèi)有更大樣本量，更多有針對性的治療前后或隨機對照臨床研究。