鄧梁瓊，曾婷，劉春明，高干，曾佩佩，張玉

(柳州市婦幼保健院，廣西 柳州)

0 引言

孤獨(dú)癥譜系障礙(autismspectrum disorders，ASD)是一組起病于兒童早期較為嚴(yán)重的發(fā)育障礙性疾病，主要表現(xiàn)為不同程度的社會(huì)交流和社會(huì)交往障礙、語(yǔ)言交流障礙、刻板重復(fù)的行為及狹隘的興趣范圍等[1]。國(guó)內(nèi)兒童ASD患病率約為2.65‰，且呈逐年上升趨勢(shì)[2]。目前多認(rèn)為ASD的發(fā)生是遺傳和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致，但具體病因和發(fā)病機(jī)制仍有待研究[3]。維生素D缺乏被認(rèn)為是公共健康問(wèn)題，有研究表明維生素D在ASD的發(fā)病機(jī)制中有著重要的作用，Stubbs[4]等研究表明懷孕期間補(bǔ)充VitD有可能會(huì)降低后代罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)，分娩前母體較高水平的VitD與其子代ASD和其他神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。為進(jìn)一步探討ASD兒童血清VitD水平變化及其與臨床病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，筆者對(duì)2018年6月至2019年12月在本院發(fā)育行為兒科病區(qū)住院的390例ASD患兒血清25羥基維生素D水平進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月至2019年12月于柳州市婦幼保健院發(fā)育行為兒科病區(qū)確診的390例孤獨(dú)癥患兒作為病例組，選擇同期在本院兒童保健門診行健康體檢的406例健康兒童作為對(duì)照組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版(DSM—V)中孤獨(dú)癥譜系障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②初診且2≤年齡＜7歲。排除標(biāo)準(zhǔn)；①有明確頭部外傷史者；②確診癲癇或有癲癇發(fā)作史者；③腫瘤患者或者身體臟器存在嚴(yán)重功能損害者；④有神經(jīng)系統(tǒng)疾病家族史者。病例組：男277例，女113例，平均(3.2±1.1)歲；對(duì)照組：男245例，女161例，平均(3.2±1.3)歲。兩組患者年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并充分告知患兒監(jiān)護(hù)人并取得患兒家屬同意。

1.2 觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表CARS評(píng)定ASD患兒的疾病嚴(yán)重程度，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)病例組血清25羥基維生素D水平，比較兩組間25羥基維生素D水平及其與CARS評(píng)分的相關(guān)性。CARS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：正常：＜30分；病情輕中度：30～36分；病情重度：＞36分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 25( OH) D水平比較

病例組兒童的血清25(OH)D水平為(68.84±20.19)nmol/L，對(duì)照組為(96.24±28.35)nmol/L，病例組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=47.751，P＜0.001)，見(jiàn)表 1。

2.2 血清25( OH)D水平與CARS評(píng)分的關(guān)系

孤獨(dú)癥譜系障礙患兒CARS平均得分評(píng)分(40.043±9.982)分。依據(jù)CARS量表得分劃分，輕中度孤獨(dú)癥患兒有188例(48.21%)，血清25(OH)D平均水平為(70.38±20.12)nmol/L；重度孤獨(dú)癥患兒有202例(51.79%)，兩亞組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.081，P=0.148)，見(jiàn)表1。Pearson相關(guān)分析顯示，ASD患兒血清25(OH) D水平與CARS評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性(r=-0.060，P=0.400)。

表1 不同病情程度孤獨(dú)癥譜系障礙患兒血清 25(OH)D水平(±s)

表1 不同病情程度孤獨(dú)癥譜系障礙患兒血清 25(OH)D水平(±s)

病情程度 n 25(OH)D(nmol/L)輕中度 188 70.38±20.12重度 202 67.42±20.21 t 0.081 P 0.148

3 討論

ASD是一種較為嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，有研究認(rèn)為與氧化應(yīng)激損傷和遺傳性代謝障礙有關(guān)[6]，但相關(guān)的研究報(bào)道較少，盡管有學(xué)者對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞損傷標(biāo)志物表達(dá)和孤獨(dú)癥譜系障礙之間的關(guān)系進(jìn)行了觀察研究，但并未對(duì)相應(yīng)指標(biāo)行進(jìn)一步的探討。單玲等[7]發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D與神經(jīng)元細(xì)胞損傷有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究提示ASD 患兒血清維生素D 較正常組兒童明顯降低，維生素D可能參與ASD的發(fā)病機(jī)制[8-9]。維生素D作為一種類固醇激素，不僅在骨代謝中發(fā)揮著調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用，還可以促進(jìn)機(jī)體抗氧化反應(yīng)，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，可避免組織細(xì)胞被激活的IL-8等下游炎癥因子引起的損傷，對(duì)機(jī)體的重要臟器起保護(hù)作用。25(OH)D參與神經(jīng)元細(xì)胞分化過(guò)程，其水平降低時(shí)會(huì)失去誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞分化成熟的能力，從而影響神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)的完整性，神經(jīng)電沖動(dòng)的傳遞可因此而受影響[10]，這可能與ASD的發(fā)生有關(guān)。神經(jīng)病理學(xué)研究提示ASD患兒可能存在早期大腦過(guò)度生長(zhǎng)。Hazlett等[11]采用磁共振成像(MRI)對(duì)正常兒童與ASD兒童早期腦容量進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童嬰兒期腦容量大于正常兒童。從細(xì)胞水平的角度看，ASD擴(kuò)大的腦容量涉及前額葉前部和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)中神經(jīng)元。VitD不但可以通過(guò)抑制細(xì)胞周期所需的蛋白如增殖細(xì)胞核抗原和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)來(lái)防止細(xì)胞增殖，VitD還可以誘導(dǎo)周期蛋白依賴性激酶抑制劑P21和P27的增殖從而可以抑制細(xì)胞增殖[12]。當(dāng)體內(nèi)VitD 缺乏的時(shí)候，可能出現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞的過(guò)度增殖，從而導(dǎo)致大腦發(fā)育早期出現(xiàn)過(guò)度生長(zhǎng)，這有可能與ASD發(fā)生有關(guān)。

類似于國(guó)內(nèi)學(xué)者研究[8-9]，本研究結(jié)果提示病例組兒童的血清25(OH)D營(yíng)養(yǎng)水平均明顯低于對(duì)照組，提示25(OH)D可能與孤獨(dú)癥譜系障礙的發(fā)生有關(guān)，可能的機(jī)制如下：①神經(jīng)元細(xì)胞抗氧化和抗炎癥反應(yīng)的能力可能受25(OH)D水平降低而下降，從而增加神經(jīng)元細(xì)胞鞘膜組織的完整性被破壞的風(fēng)險(xiǎn)增加。②作為維生素D的活性代謝因子，25(OH)D缺乏時(shí)，可能出現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞的過(guò)度增殖，從而導(dǎo)致大腦發(fā)育早期出現(xiàn)過(guò)度生長(zhǎng)。ASD的核心癥狀是社交功能缺陷和刻板重復(fù)的行為狹窄的興趣等，徐寧安等[9]采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別測(cè)定了ASD和健康對(duì)照組兒童血清25(OH)D水平后發(fā)現(xiàn)ASD組維生素D水平明顯低于對(duì)照組，未發(fā)現(xiàn)其與CARS分?jǐn)?shù)存在相關(guān)關(guān)系，在本研究中發(fā)現(xiàn)患兒血清25(OH)D水平與CARS評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性，提示血清25(OH)D水平可能與孤獨(dú)癥譜系障礙患兒病情程度無(wú)關(guān)，這與徐寧安等[9]的研究一致，但與董涵宇[10]，馬燕等[13]研究不一致，目前有關(guān)ASD患兒血清維生素D水平和ASD病情程度的相關(guān)性研究較少，并且研究結(jié)果并不一致。

本研究存在不足之處：病例組的病人均來(lái)自我院的病房，為單中心數(shù)據(jù)，病人主要來(lái)源于本市周邊的縣鄉(xiāng)，有可能患兒父母對(duì)于維生素D的認(rèn)識(shí)不足，并未給予患兒補(bǔ)充適量的維生素D；采集數(shù)據(jù)的周期從2018年6月至2019年12月，柳州市地處北 23°54′～26°03′，東經(jīng) 108°32′～110°28′之間，太陽(yáng)輻射量年平均為95～110千卡/平方厘米，一年中以7～8月最高，采集周期中含日照時(shí)間最長(zhǎng)的兩個(gè)夏季。期待國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)多單位的合作，共同探討ASD患兒血清維生素D水平及其與臨床病情程度的相關(guān)性。

綜上所述，孤獨(dú)癥譜系障礙患兒血清25(OH)D明顯降低，且ASD患兒的發(fā)生可能與維生素D有關(guān)，在孕婦學(xué)校、兒童的家長(zhǎng)課堂以及醫(yī)生的門診工作中，應(yīng)該積極開(kāi)展宣傳教育活動(dòng)，引起家長(zhǎng)的重視。