張雪晗，焦洋

Kimura病(Kimura disease，KD)，又名嗜酸性淋巴肉芽腫，是一種少見的慢性淋巴增殖性炎癥性疾病[1-2]。最早在1937年曾在我國以“嗜酸性粒細胞增生性淋巴肉芽腫”為名報道[3]。1948年日本學者Kimura等[4]報道了相關病例后，國際上多以Kimura病命名此病。該病有明顯的地域性，主要見于中國、日本及東南亞人群；多發(fā)于青年男性，男女患病率比例約為(3.5∶1)～(6∶1)，患病高峰年齡在20～40歲[1,5]。該疾病目前致病機制仍不明確，臨床上呈良性病程，部分患者有自愈傾向；主要表現為頭頸部皮下組織受累，常伴有局部淋巴結腫大和涎腺受累。Kimura病與近年臨床發(fā)展較快的IgG4相關疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)有時易混淆[6]，也常需要與血管淋巴樣組織增生伴嗜酸性粒細胞增多(angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia, ALHE)[7]、淀粉樣變、Castleman病、霍奇金淋巴瘤等進行鑒別。本文對近年該病的臨床診治進展進行綜述，以提高臨床醫(yī)生對Kimura病的認識。

1 Kimura病是否為全身性疾病

到目前為止，Kimura病的發(fā)病機制尚不清楚。自身免疫反應、IgE介導的超敏反應及感染都曾被假設可能是致病原因。典型的Kimura病臨床表現為頭頸部皮下組織受累，其特征性三聯(lián)征包括：頭頸部無痛性皮下腫塊伴局部淋巴結腫大，血液中嗜酸性粒細胞增多，以及血清IgE水平顯著增高[8]。局限性淋巴結腫大和涎腺受累可以是相當一部分患者的首發(fā)表現。

全身多系統(tǒng)的損害是近年臨床醫(yī)生關注的重點之一。盡管絕大多數患者缺少系統(tǒng)性癥狀表現。但仍可見到部分患者累及淚腺、涎腺，以及上臂、腹股溝等多個皮下部位[9]。在北京協(xié)和醫(yī)院一組回顧性病例分析中，接近半數患者有涎腺受累，并有患者同時出現了雙側腮腺腫大[10]。由于未對所有患者行涎腺活檢，所以實際出現涎腺受累的比例可能會更高。Kimura病患者常累及涎腺的原因至今尚不明確。Tham等[11]研究發(fā)現涎腺病變來自于周圍淋巴結病變的延伸。在此研究中，所有涎腺病變均伴有周圍結締組織病變，而結締組織受累程度重于涎腺，遠離淋巴結一側的腺體結構往往在組織學上是正常的。這些結果提示涎腺的病理改變可能來源于腺體內淋巴結或周圍皮下結締組織的病變。

幾乎所有Kimura病患者都有外周血嗜酸性粒細胞增高和IgE水平增高。北京協(xié)和醫(yī)院單中心回顧性分析發(fā)現超過10%的患者有不同程度的動脈閉塞或深靜脈血栓栓塞[10]。此合并癥在既往文獻中鮮有報道，但借鑒高嗜酸性粒細胞綜合征(hypereosinophilic syndrome, HES)的臨床表現特點，不除外其可能為嗜酸性粒細胞介導所致[12]。已經發(fā)現的血嗜酸性粒細胞增高導致動脈閉塞或靜脈血栓栓塞的機制包括：嗜酸性粒細胞陽性離子蛋白如主要堿性蛋白(MBP)是血小板活化和聚集的強效刺激因子，并通過調節(jié)內皮細胞表面血栓調節(jié)蛋白的活性改變凝血過程[13]。同時Kimura病患者出現瘙癢表現并不少見，也有極少數病例中報道了并發(fā)支氣管哮喘或者腸炎的表現[14]。

腎臟是Kimura病最受關注的臟器受累，既往文獻報道約10%～15% Kimura病患者伴有蛋白尿[14-16]，出現腎病綜合征并不少見。目前報道的腎臟病理表現包括伴或不伴有IgA沉積的系膜增生性腎小球腎炎，微小病變，以及膜性腎病等[14-16]。在腎臟損害的患者中尚未發(fā)現腎臟組織中存在明顯的嗜酸粒細胞浸潤，因此目前對于Kimura病腎臟受累的機制尚不明確。有些研究推測Kimura病患者腎臟受累可能與病毒感染或毒素改變T細胞免疫調控或IgE相關的Ⅰ型超敏反應導致淋巴因子釋放相關[17]。

2 Kimura病是否為IgG4相關疾病的一種

Kimura病最早報道時在臨床上就與米庫利茲病(Mikulicz’s disease)易混淆。近年來隨著IgG4-RD研究報道的增多，部分學者關注到增殖型的IgG4-RD和Kimura病在臨床表現和病理特征上有許多相似性[18-19]。Kimura病和IgG4-RD患者都有較高的過敏史。淚腺、涎腺以及頭頸部皮下組織也是增殖型IgG4-RD常見的受累部位。臨床檢查都可見血清IgE水平明顯升高，及外周血嗜酸性粒細胞的增高。同樣對激素類藥物治療反應好，也容易復發(fā)。

Kottler等[20]曾總結了27例皮下組織受累IgG4-RD患者的特點。與Kimura病相似，這組皮下組織受累的IgG4-RD患者以男性多見，多表現為頭頸部皮下腫物，伴有淋巴浸潤，也可有全身多系統(tǒng)受累。但不同于Kimura病的是，這組患者發(fā)病中位年齡63歲，27例患者中有2例出現胰腺受累，自身免疫性胰腺炎是IgG4-RD的常見表現。而Kimura病常見于中青年，至今尚未有引起胰腺受累的報道。在此27例皮下組織受累的IgG4-RD患者中，分別有69% (11/16)和93% (14/15)的患者血嗜酸粒細胞和IgE升高，88% (21/24)血清IgG4升高；而在組織病理學中，全部患者的IgG4/IgG比例>40%，IgG4+細胞>50個/HPF的患者達到71%(15/21)。既往的病例報道顯示少數Kimura病患者可有血清IgG4升高，也曾有文獻報道一例Kimura病患者的組織病理中可見大量IgG4+細胞[21]。但在北京協(xié)和醫(yī)院的回顧性分析中未發(fā)現Kimura病患者的血清IgG4存在明顯異常[10]。同時，Kimura病淋巴結中可見濾泡樹突細胞表達IgE和嗜酸性微膿腫形成，但IgG4-RD淋巴結病理未見此改變，增殖型IgG4-RD的病理表現中淋巴漿細胞浸潤更突出，常見席紋狀纖維化[18]。這兩種疾病的臨床病理表現各有特點，提示為不同疾病，是確診的關鍵。但兩種疾病臨床表現特點的交叉性，提示其背后可能存在相似的病理生理機制，未來Kimura病和IgG4-RD的進一步研究值得相互借鑒。

Kimura病在臨床上需要鑒別診斷的疾病還包括血管淋巴樣組織增生伴嗜酸性粒細胞增多(ALHE)、霍奇金淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、嗜酸性肉芽腫、朗格漢斯組織細胞增生癥及Castleman病等其他導致局限性淋巴結腫大的炎癥和腫瘤性疾病。由于臨床表現相近，因此病理診斷對于確診尤為重要。鑒于病理診斷的重要性，故在臨床中應盡量獲取病理。有時對于多部位受累的患者，也存在活檢病理部位的選擇問題。頭頸部作為常見受累部位，是活檢首選部位，但卻因為可能影響容貌，容易受到患者抵觸。腹股溝淋巴結也是Kimura病的常見受累部位，且活檢相對安全，但腹股溝淋巴結腫大特異性差，故在臨床中常不被推薦。在北京協(xié)和醫(yī)院對46例患者的回顧性研究中，共17例因淋巴結活檢確診，其中7例(41.2%)是通過腹股溝淋巴結活檢確診Kimura病[10]。這一結果顯示，在疑診Kimura病患者中，腹股溝淋巴結受累陽性率并不低，且因為其安全性可作為活檢的首選。

3 Kimura病是否存在惡性轉化

目前普遍認為Kimura病是一種良性病變，其病程長，治療后易復發(fā)，但是不影響長期生存。但是確實有極少數Kimura病患者后期轉化為惡性腫瘤的病例報告。既往國內曾報道各有1例分別于Kimura病診斷38年及2年后診斷為皮膚T細胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤[22-23]。在協(xié)和醫(yī)院的病例總結中也曾發(fā)現 1例Kimura病患者隨訪1年后診斷為T細胞淋巴瘤[10]。但可惜的是因患者的病理標本未行T細胞受體基因重排，故無法確定是否有一個匹配的克隆峰或顯性序列來提示是否由Kimura病轉化為淋巴瘤。隨著分子技術的發(fā)展，未來有望揭示兩者之間的關系。由于不能排除Kimura病轉化為惡性腫瘤，尤其是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的可能性，因此需要臨床醫(yī)生警惕，對患者密切隨訪。

但同時，一些惰性的血液系統(tǒng)腫瘤，臨床可能僅表現為多發(fā)淋巴結腫大，與Kimura病有時很難區(qū)分，臨床確診只能依賴于病理結果，如果取材不理想，或者病理科醫(yī)生經驗不足的情況下有時也存在誤診的可能性。

4 如何治療Kimura病

目前對Kimura病的最佳治療方案并沒有定論，有限的證據主要來自于病例系列報道。既往專家意見認為，對于單個皮下腫物且沒有系統(tǒng)癥狀的患者，手術切除病灶是首選[24]。腫物體積較大的患者通過手術完全切除很困難，術后復發(fā)率較高。對于不能完全切除或復發(fā)的病例，可以選擇手術聯(lián)合低劑量放療治療，或者單獨進行放療治療。但基于小樣本隊列數據的meta分析則顯示外科手術結合術后放療優(yōu)于單獨手術或者放療治療。在控制局部復發(fā)方面，手術切除并不顯著優(yōu)于單獨進行放療治療[25]。

對于手術不可切除、多發(fā)病灶或者有內臟器官受累的患者，也可考慮選擇口服糖皮質激素加或不加免疫抑制劑進行治療。已有病例報道中，曾使用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、來氟米特等[26-28]。由于Kimura病整體預后良好，甚至少部分患者可能存在自發(fā)緩解。所以一般臨床醫(yī)師會在病情復發(fā)患者中選擇聯(lián)合免疫抑制劑治療，但似乎當藥物減量或停用時，該病仍有比較高的復發(fā)幾率。有研究指出存在吸煙史、系統(tǒng)性疾病、僅手術治療和手術后口服激素的患者可能復發(fā)率較高[25]。但也有在個別腎臟受累患者中發(fā)現，即使聯(lián)合糖皮質激素及免疫抑制劑仍可能無法有效控制病情，但當手術切除皮下受累腫塊后，患者的膜性腎病也可很快得到緩解[29]。

5 結語

Kimura病相對罕見，且整體預后良好，因此既往對發(fā)病機制的研究并不充分。隨著臨床病例的增多，系統(tǒng)性受累表現被更多發(fā)現，另外隨著一些相似性疾病如IgG4-RD研究的進一步深入，更多臨床相關問題開始被臨床醫(yī)生所關注。因此，有必要在系統(tǒng)整理既往發(fā)現的基礎上，推動科學設計的前瞻性研究以及借鑒相類似疾病的研究成果推動對這一疾病的深入探討。