張莉珊，孫勁旅

近日J(rèn)ournalofAllergyandClinicalImmunology雜志發(fā)表了一篇關(guān)于引起上皮屏障功能障礙的環(huán)境因素的綜述[1]。上皮屏障(包括皮膚、胃腸黏膜和呼吸道黏膜)作為人體與外界接觸的第一道防線，為人體內(nèi)環(huán)境平衡提供了物理、化學(xué)以及免疫防御。上皮屏障功能障礙在特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病和變應(yīng)性鼻炎等多種疾病的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，且已有研究證實(shí)了上皮屏障損傷是哮喘發(fā)病的主要特征。

1 什么是上皮屏障？呼吸道上皮的特點(diǎn)是什么？

上皮組織通過幾乎沒有細(xì)胞間間隙的連續(xù)層來充當(dāng)屏障，從而保護(hù)人體免受環(huán)境壓力、物理化學(xué)傷害、感染和過敏源的侵害。

上皮屏障的連接有賴于緊密連接(tight junctions,TJs)、黏附連接(adherion junctions,AJs)和橋粒。TJs構(gòu)成了一個(gè)尖頂?shù)倪B接復(fù)合體，該復(fù)合體在頂端區(qū)域周圍形成了一個(gè)連續(xù)的環(huán)，通過密封側(cè)邊界阻止微生物、污染物等進(jìn)入細(xì)胞空間。位于下方的AJs建立并調(diào)節(jié)頂-基底外側(cè)膜區(qū)域的結(jié)構(gòu)。TJs和AJs通過閉鎖小帶蛋白(ZO)-1，ZO-2和ZO-3連接到肌動蛋白細(xì)胞骨架，參與許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)。橋粒分布在上皮細(xì)胞的側(cè)表面上，使上皮細(xì)胞彼此連接。

不同上皮屏障的結(jié)構(gòu)和功能不同，其上皮細(xì)胞的類型和排列也因在體內(nèi)的位置和作用而異。在這里主要介紹呼吸道上皮，氣管和支氣管上皮覆蓋假復(fù)層纖毛柱狀上皮，包括杯狀細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。氣道黏液分泌、纖毛的擺動以及分泌細(xì)胞釋放各種免疫調(diào)節(jié)分子有助于維持呼吸道上皮屏障穩(wěn)態(tài)。

2 上皮屏障中發(fā)生的2型免疫反應(yīng)與哮喘的關(guān)系？

氣道IL-33激活I(lǐng)LC2(Ⅱ型固有淋巴樣細(xì)胞)生成IL-13引起支氣管上皮屏障的滲漏，而IL-13作為Th2型細(xì)胞因子，通過誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)IgE合成，活化嗜酸性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性等機(jī)制，在哮喘的發(fā)生中起重要作用。

3 影響呼吸道上皮屏障的環(huán)境因素有哪些？

3.1 氣態(tài)變應(yīng)原

花粉、屋塵螨、曲霉菌、青霉菌等氣態(tài)變應(yīng)原均具有蛋白酶活性，蛋白酶過敏源通過產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子直接破壞呼吸道上皮細(xì)胞，引起上皮屏障的損傷。

3.2 洗滌劑和清潔用品

日常生活中廣泛應(yīng)用洗滌劑和清潔產(chǎn)品，使得人體反復(fù)暴露于這些產(chǎn)品中。表面活性劑和去污劑通過破壞上皮間的緊密連接和相關(guān)黏附分子，從而損害氣道屏障功能。新洗過的衣服上和地板表面上的大量洗滌劑殘留物很容易被吸入呼吸道，從而破壞屏障功能和支氣管上皮細(xì)胞。吸入洗衣粉粉末可引起支氣管上皮中IL-33和TSLP的顯著增加，表明洗衣粉可能會引發(fā)TH2免疫反應(yīng)。經(jīng)常使用家庭清潔噴霧劑與成人哮喘的發(fā)生率增加相關(guān)。另一項(xiàng)研究報(bào)道，接觸清潔產(chǎn)品會加劇哮喘呼吸道癥狀并增加支氣管高反應(yīng)性。

3.3 煙草和電子煙

香煙煙霧中大約有5 000中化學(xué)成分，對人類健康具有許多毒性。無論動物還是人體均顯示，暴露于香煙煙霧中的肺泡上皮屏障通透性增加。正常人呼吸道上皮細(xì)胞中反復(fù)接觸香煙煙霧后，細(xì)胞間的連接被破壞，細(xì)胞完整性受到影響，并且發(fā)生上皮向間質(zhì)過渡，失去上皮屏障功能。電子煙作為戒煙輔助工具在過去10年開始流行，其添加了一定劑量的調(diào)味劑，體外研究表明，煙草中的調(diào)味劑可引起內(nèi)皮屏障功能障礙。然而，目前尚不清楚其對呼吸道上皮屏障完整性的影響。

3.4 臭氧

機(jī)動車尾氣、工業(yè)設(shè)施、汽油蒸氣等化石燃料的排放物在陽光下發(fā)生反應(yīng)時(shí)會形成臭氧。臭氧的吸入通過活性氧引起呼吸道結(jié)構(gòu)細(xì)胞應(yīng)激和死亡，隨后免疫細(xì)胞的浸潤與大量細(xì)胞因子的釋放更是加劇了上皮細(xì)胞持續(xù)受到損害。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，長期接觸臭氧會增加慢性呼吸道疾病的死亡率和發(fā)病率。此外，眾所周知，臭氧是導(dǎo)致嚴(yán)重哮喘發(fā)作的重要誘因。

3.5 PM 2.5

PM2.5(細(xì)顆粒物)指環(huán)境空氣中空氣動力學(xué)當(dāng)量直徑小于等于 2.5 μm的顆粒物。它在大氣中的停留時(shí)間長、輸送距離遠(yuǎn)，因而對人體健康和大氣環(huán)境質(zhì)量的影響大。PM2.5可能通過降解TJs蛋白并下調(diào)claudin-1影響氣道上皮屏障的完整性。PM2.5能夠誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，而環(huán)境中持久的自由基可能觸發(fā)肺部疾病，導(dǎo)致環(huán)境和職業(yè)性哮喘。

該文在上皮屏障假說的背景下，提出了生物和化學(xué)危害對上皮細(xì)胞造成損害的機(jī)制及其屏障完整性的機(jī)制。隨著工業(yè)化的迅速發(fā)展，人們每天暴露于此類有害環(huán)境，不僅對哮喘患者生命構(gòu)成威脅，還影響我們每一個(gè)人，因此，迫切需要采取控制措施和法律行動減少環(huán)境有害物質(zhì)的產(chǎn)生。