黃閃，劉煒，劉江華，孫紅啟

(鄭州大學附屬兒童醫(yī)院 a.血液腫瘤科；b.鄭州市兒童感染與免疫重點實驗室，河南 鄭州 450018)

軟組織肉瘤是起源于中胚層，部分起源于神經(jīng)外胚層的高度異質性實體腫瘤，不包括骨、軟骨和淋巴造血組織。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，軟組織肉瘤的年發(fā)病率為2.5～5/10萬，占兒童惡性腫瘤年發(fā)病率的15%[1]。兒童軟組織肉瘤包括多種組織學分類，可以分為橫紋肌肉瘤和非橫紋肌肉瘤，其中橫紋肌肉瘤在兒童軟組織細胞肉瘤中發(fā)病率最高，約占50%。隨著近10年手術聯(lián)合化療/放療等綜合治療的開展，橫紋肌肉瘤的5 a生存率明顯提高[2]。非橫紋肌肉瘤因組織學腫瘤繁多，發(fā)病率低，缺乏規(guī)范的治療方案及評估體系，療效欠佳。本研究就鄭州大學附屬兒童醫(yī)院近4年來收治的病理診斷明確的軟組織肉瘤患兒的臨床特點、治療及預后情況加以分析，加深臨床醫(yī)生對該疾病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2015年1月至2019年1月鄭州大學附屬兒童醫(yī)院確診為軟組織肉瘤的43例患兒的臨床資料進行回顧性分析。入組標準：(1)經(jīng)病理證實確診為軟組織肉瘤；(2)臨床資料及隨訪完整。病例剔除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)外院治療后復發(fā)；(3)自行退出。

1.2 資料收集收集患兒性別、年齡，發(fā)病時的臨床表現(xiàn)、發(fā)病部位、腫瘤大小、組織學分型、血常規(guī)、凝血四項、肝腎功能、乳酸脫氫酶、心電圖、腫瘤相關部位彩超/CT/MRI/增強CT/增強MRI、治療和生存情況。

1.3 分期及分級根據(jù)《軟組織肉瘤診治中國專家共識(2015版)》[3]的規(guī)定，參照法國國家抗癌中心聯(lián)合會(French National Cancer Link Committee Center，F(xiàn)NCLCC)組織學分級，病理分型參照2013年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的軟組織肉瘤分類法[1]。按美國橫紋肌肉瘤協(xié)作組(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study，IRS)分期系統(tǒng)進行分期，美國兒童腫瘤協(xié)作組(Children’s Oncology Group，COG)標準進行危險度分層。IRS分組標準[2]：Ⅰ期腫瘤局限，腫瘤完整切除，鏡下切緣陰性，無區(qū)域淋巴結轉移；Ⅱ期肉眼所見腫瘤完整切除，鏡下切緣陽性或腫瘤有局部浸潤或區(qū)域淋巴結轉移；Ⅲ期腫瘤無法完全切除或僅做活檢，肉眼可見腫瘤殘余；Ⅳ期腫瘤有遠處轉移，肺、肝、骨、骨髓、顱內、遠處肌肉或淋巴結轉移(腦脊液檢查陽性，胸腔積液或腹水及胸膜、腹膜有瘤灶種植等)。危險度分層COG指南推薦標準[2]：所有低級別肉瘤或≤5.0 cm的高級別肉瘤屬于低危險度；>5.0 cm的高級別肉瘤或未(肉眼)完整切除者屬于中危險度；確診時已發(fā)生區(qū)域淋巴結或遠處轉移者屬于高危險度。

1.4 治療方案根據(jù)IRS分期及COG標準進行危險度分層。腫瘤的外科完整切除是關系預后的重要治療手段，盡量做到完整切除。對于瘤體較大、包繞血管等切除困難的腫瘤，采用手術聯(lián)合化療、放療的綜合治療方案。首先手術活檢明確具體病理類型，后行新輔助化療、放療，待腫瘤縮小達到外科手術條件后盡量手術完整切除。橫紋肌肉瘤采用VAC(長春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺)、VI(長春新堿、伊立替康)化療方案。其他非橫紋肌肉瘤根據(jù)目前國內外多中心研究結果采用含(異)環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷和蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案。低危組術后化療4～6個療程，影像學評估無腫瘤殘留后停止化療，后行瘤灶部位局部放療(年齡<3歲者不放療)，放療后定期隨訪。中高危組先行手術切除或活檢，后行化療、局部放療，期間2個療程評估1次治療效果，2～4個療程后達到手術切除標準者盡量行完全手術切除，術后繼續(xù)化療4～6個療程，總療程≤12個療程?；煙o效或疾病進展患兒接受個體化治療?！?2個月化療劑量減少25%，≤3個月化療劑量減少50%。

1.5 療效評估采用WHO實體瘤通用評價標準[4]：通過計算、測量腫瘤最長徑×垂直經(jīng)計算腫瘤負荷，與基線比較評定療效。治療中療效評價為疾病進展(progressive disease，PD)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、部分緩解(partial remission，PR)、完全緩解(complete remission，CR)。

1.6 隨訪及截止日期隨訪日期截止到2019年4月30日。隨訪數(shù)據(jù)通過電話和患兒來門診復診獲得。隨訪終點截止到隨訪日期死亡、放棄、復發(fā)、緩解。失去聯(lián)系超過6個月為失訪。

2 結果

2.1 一般資料43例患兒中，男23例，女20例，男女比例為1.15∶1。發(fā)病年齡為13 d～136個月，中位年齡為(24.5±1.56)月，<1歲3例(6.97%)，1～5歲32例(74.44%)，5～10歲3例(6.97%)，>10歲5例(11.62%)。發(fā)病部位為腹部22例(51.16%)，胸腔6例(13.95%)，生殖器3例(6.97%)，骶尾部3例(6.97%)，頸部2例(4.65%)，四肢2例(4.65%)，顱腦1例(2.32%)，肛周1例(2.32%)，面部1例(2.32%)，膀胱1例(2.32%)，中耳1例(2.32%)。發(fā)生于外生殖器、骶尾部、頸部、四肢、肛周、面部者，均以發(fā)現(xiàn)局部腫塊入院；發(fā)生于腹部者，其中10例以腹痛、腹脹，懷疑腸套疊入院，12例以發(fā)現(xiàn)腹部腫塊或腹脹入院；發(fā)生于胸腔者均以發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促入院；發(fā)生于顱腦者以頭痛、嘔吐入院；發(fā)生于膀胱者以排尿困難入院；發(fā)生于中耳者以頭痛、近期聽力下降入院。

2.2 實驗室檢查

2.2.1血常規(guī) 43例患兒均接受血常規(guī)檢查。其中白細胞減少8例(18.60%)，范圍為(2.53～3.46)×109L-1，平均2.87×109L-1。貧血22例(51.16%)，血紅蛋白為65～120 g·L-1，平均89 g·L-1。血小板增高25例(58.14%)，范圍為(306～1 080)×109L-1，平均546×109L-1。

2.2.2腫瘤標志物 43例患兒均接受腫瘤標志物檢測。其中神經(jīng)元烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)升高13例(30.23%)，范圍為22.91～56.75 μg·L-1，平均43.06 μg·L-1。甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)升高1例(2.32%)，>1 000 μg·L-1，為13 d新生兒。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)均在正常范圍內。

2.2.3血生化檢測 43例患兒中26例(60.46%)乳酸脫氫酶增高，范圍為258.7～562.9 U·L-1，谷丙轉氨酶>80 U·L-1共23例(50.00%)，范圍為80.2～236.8 U·L-1，谷草轉氨酶>80 U·L-1共28例(65.11%)，范圍為80.7～346.3 U·L-1，電解質均在正常范圍內。

2.2.4影像學檢查 43例患兒中，35例行彩超檢查，27例術前行腫瘤相關部位CT檢查。10例發(fā)生于腹腔者，術前考慮腸套疊，僅行腹部彩超檢查，即進行手術，術后病理確診為軟組織肉瘤，術后腫瘤相關部位增強仍可見強化。3例發(fā)生于生殖器者術前僅行彩超檢查，未行相關部位CT或增強CT檢查。

2.3 病理分類及危險度分層43例軟組織肉瘤中，橫紋肌肉瘤最多，為15例(34.88%)，其次為炎性肌纖維母細胞瘤11例(25.58%)，具體病理分型見表1。診斷時腫瘤局限15例(34.89%)，區(qū)域淋巴結轉移20例(46.51%)，肺轉移4例(9.30%)，遠處淋巴結轉移3例(6.97%)，骨轉移1例(2.32%)，未發(fā)現(xiàn)骨髓轉移患者。IRS分期：Ⅰ期1例(4.65%)，Ⅱ期14例(32.55%)，Ⅲ期20例(46.51%)，Ⅳ期8例(18.60%)。COG危險度分層：低危1例(2.32%)，中危29例(67.44%)，高危13例(30.23%)。

表1 43例軟組織肉瘤病理類型分類

2.4 治療情況43例患兒完整手術切除15例(34.88%)，非計劃性手術切除28例(65.11%)，患兒手術或化療3～6個療程后，達到CR共20例(46.51%)，PR共15例(34.88%)，PD共4例(9.30%)，復發(fā)4例。15例完整手術切除者6個療程后均達到CR。CR的20例中持續(xù)緩解17例(39.53%)，3例化療結束9個月后復發(fā)，發(fā)生第二腫瘤1例，為急性淋巴細胞白血病，PR的15例中，復發(fā)8例。11例炎性肌纖維母細胞瘤患兒中，僅1例行術后化療、放療，其余10例均僅進行手術切除，未行化療及放療，僅隨訪觀察，4例在術后12個月內出現(xiàn)腫瘤復發(fā)。不同病理組織學類型的無病生存率依次為橫紋肌肉瘤(53.33%)、尤文氏肉瘤(50.00%)、未分化肉瘤(50.00%)、滑膜肉瘤(50%)、炎性肌纖維母細胞瘤(45.45%)、透明細胞肉瘤(33.33%)。病死率依次為滑膜肉瘤(50%)、尤文氏肉瘤(50.00%)、未分化肉瘤(50.00%)、透明細胞肉瘤(33.33%)、炎性肌纖維母細胞瘤(18.18%)、橫紋肌肉瘤(13.33%)。見表2、表3。

表2 43例軟組織肉瘤不同病理類型的治療方法及總體療效[n(%)]

表3 43例軟組織肉瘤不同危險度的治療方法及總體療效[n(%)]

2.5 不良反應情況43例患兒均未發(fā)生化療后相關重癥肺炎、需轉監(jiān)護室行呼吸支持、顱腦出血、肺出血、心功能不全、腎功能不全等嚴重不良反應。發(fā)生第二腫瘤1例為橫紋肌肉瘤患兒停藥18個月發(fā)生急性淋巴細胞白血病。

2.6 隨訪及生存情況隨訪至2019年4月30日，43例患兒生存32例，死亡10例，失訪1例。根據(jù)IRS分期其中Ⅰ期1例(100%)無病生存。Ⅱ期14例，11例(78.57%)無病生存，復發(fā)3例(21.43%)，第二腫瘤1例(7.14%)。Ⅲ期20例，無病生存6例(30.00%)，復發(fā)9例(45.00%)，死亡5例(25.00%)。Ⅳ期8例，帶瘤生存2例(25.00%)，死亡5例(62.50%)，失訪1例(12.50%)。截止到隨訪日期，43例患兒 3 a總生存率及無病生存率分別為74.41%、41.86%。

3 討論

軟組織肉瘤發(fā)病率低，組織類型復雜多樣，目前存在19個組織類型和50多個不同的亞型[5]。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和醫(yī)療技術的提高，軟組織肉瘤的確診率在逐年的增高。1999—2013年北京市軟組織肉瘤的發(fā)病率為1.15/10萬，北京城市(1.0/10萬)地區(qū)高于遠郊(0.62/10萬)[6]。研究顯示，在歐洲地區(qū)，北歐軟組織肉瘤的發(fā)病率最高，依次為中歐、南歐、英國、愛爾蘭、東歐，與經(jīng)濟發(fā)展水平呈正相關[7]。上海市以人群為基礎的登記數(shù)據(jù)顯示，軟組織肉瘤年均發(fā)病率為6.8/100萬，其中以橫紋肌肉瘤為主，占46.7%[8]。

國內研究顯示，成人惡性軟組織肉瘤中，占前3位的依次是脂肪肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、橫紋肌肉瘤。日本2002年一項2 472例軟組織肉瘤的研究顯示，其發(fā)病率最高者為惡性纖維組織細胞瘤，占26.3%[9]。兒童軟組織肉瘤在兒童惡性腫瘤中占15%，以橫紋肌肉瘤多見，占50%～60%[10]。本研究病例均為兒童，男女比例為1.15∶1，與國外研究一致，以1～5歲患兒占比最高，達74.44%，橫紋肌肉瘤占34.88%，明顯低于國內研究，可能與病例數(shù)較少有關。

軟組織肉瘤可發(fā)生于身體任何部位，常見部位為軀干和四肢，發(fā)生于內臟者少見。臨床表現(xiàn)以逐漸增大的無痛性包塊多見，亦可見于腫塊致周圍組織受壓出現(xiàn)的神經(jīng)壓迫癥狀、局部活動受限、局部感染或破潰、區(qū)域淋巴結轉移等。本研究中，發(fā)生于腹部者占51.16%，四肢者僅占4.65%，與國內研究比例差別較大，可能與本研究病例患兒年齡均較小且研究時間較短有關。以局部腫塊為主訴入院者有24例，占55.81%，發(fā)生于顱腦、中耳及膀胱者分別以頭痛、聽力下降及排尿困難入院，均為腫大包塊致周圍組織壓迫所致。

影像學檢查是軟組織肉瘤的重要檢查手段，包括X線、彩超、CT、MRI等。彩超可初步了解腫瘤原發(fā)病灶部位及大小，再進一步行CT檢查具體了解病灶的位置、與周圍組織的關系、是否存在轉移及浸潤。增強CT可進一步了解原發(fā)病灶與周圍組織、血管的關系，腫瘤的血供情況及與周圍血管的包繞情況[11]，為臨床手術方式的選擇提供有力的參考依據(jù)，可縮小手術切口，降低術中出血風險，協(xié)助制定更合理的手術治療方案，增加手術安全性。軟組織肉瘤在彩超等影像學檢查中無特異性表現(xiàn)，僅能顯示出占位情況，無法判斷腫瘤性質。本研究43例患兒原發(fā)于胸腔、顱腦及中耳者均行相關部位CT檢查，其余患兒均行彩超檢查發(fā)現(xiàn)占位性病變。其中13例行原發(fā)部位CT平掃聯(lián)合增強掃描，表現(xiàn)為實性或囊實性混雜密度包塊，強化后呈現(xiàn)明顯強化或不均勻強化。同時，軟組織肉瘤無特異性腫瘤標記，本研究中，10例患兒NSE高于正常值，且NSE升高可受感染、免疫等多種因素影響，非軟組織肉瘤特異性標記。CEA均陰性。1例AFP>1 000 μg·L-1患兒為13 d新生兒，AFP增高考慮為生理性因素。

手術聯(lián)合放化療是目前軟組織肉瘤的標準治療方案。手術完整的腫瘤切除是決定患兒預后和復發(fā)的重要因素[12]。研究顯示，軟組織肉瘤非計劃手術切除后，腫瘤殘余率為24%～91%，局部復發(fā)率較計劃手術切除患者高約20%[13]。目前軟組織肉瘤的局部復發(fā)率高與患兒初次的非計劃切除密切相關。本研究中，15例完整手術切除患兒在化療6個療程后均達到CR，10例術前僅行相關彩超檢查的患兒，均在化療4個療程后行二次手術，且在治療1 a后5例復發(fā)，造成本研究病例局部復發(fā)率及帶瘤生存率明顯增高。

放療在軟組織肉瘤中的應用已有50多年的歷史。研究顯示，手術聯(lián)合放化療可在生存率相似的前提下保留肢體功能，降低局部復發(fā)率。術前放療可縮小腫瘤體積和腫瘤粘連，提高腫瘤完整切除的可能，術后放療可局限性殺滅腫瘤細胞，減少對周圍正常組織的影響[14]。目前，更精密的125I放射性粒子植入術可近距離、低劑量、持續(xù)組織間內照射，增加腫瘤組織對放療的敏感性[15]。結合3D打印模板，可更精確靶點，精準定位，減少對周圍正常組織的照射損傷，特別是對頭面部腫瘤患兒，可盡量保留患兒頭面部解剖結構、臉型、咀嚼和發(fā)聲功能，提高患兒的生存質量[16]。本研究因部分患兒年齡<3個月，僅10例患兒進行放療，放療率較低，同時隨訪時間較短，無法對精準放療的長期療效做出評估，需進一步追蹤隨訪。

化療在軟組織肉瘤中的療效存在較大爭議。橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤，對化療敏感，化療已成為其標準治療方案?；と饬瞿壳俺Ｒ?guī)行術前或術后化療[17]。雖然化療對軟組織肉瘤的療效并不確切，但進展期軟組織肉瘤應采用以化療為主的綜合治療的觀點在國內已達成共識[18]。軟組織肉瘤的化療目前仍以阿霉素或異環(huán)磷酰胺為主的單一化療方案，或聯(lián)合化療方案。本研究患兒橫紋肌肉瘤采用VAC及VI方案化療：長春新堿1.5 mg·m-2，第1、8、15天；放線菌素D 0.045 mg·kg-1，第1天；環(huán)磷酰胺1.2 g·m-2，第1天；伊立替康50 mg·m-2，第1～5天。非橫紋肌肉瘤：阿霉素30 mg·m-2，第1、8天；長春新堿1.5 mg·m-2，第1、7天；環(huán)磷酰胺300 mg·m-2，第1～3天；順鉑90 mg·m-2，第1天。結果顯示，橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤、未分化肉瘤對化療敏感，化療后近50%可達到CR，其中以橫紋肌肉瘤最高。纖維肉瘤、透明細胞肉瘤及蠑螈瘤對化療敏感性差。本研究病例Ⅲ及Ⅳ級骨髓抑制率可達92%。隨著醫(yī)學研究的進展，吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、長春瑞賓等多種新藥的聯(lián)合應用亦對提高軟組織肉瘤的總生存率做出貢獻[19]。同時，靶向治療亦是目前治療的新熱點。帕唑帕尼是口服的多靶點小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，為首個美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準治療晚期軟組織肉瘤的靶向藥物[20]。同時，貝伐單抗、舒尼替尼等多種靶向藥物的開發(fā)應用亦可提高軟組織肉瘤的生存率[21]。本研究患兒部分因經(jīng)濟原因，因未檢測到特異基因突變，均未接受靶向治療。

綜上所述，兒童軟組織肉瘤臨床表現(xiàn)及實驗室檢查無特異性，病理類型復雜，以橫紋肌肉瘤多見，完整手術切除是影響預后及復發(fā)的主要因素，部分軟組織肉瘤輔以精準放療聯(lián)合化療可有效提高其生存率。