賀若輝，唐勇軍，吳群輝

（1.寧遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院 藥劑科，湖南 寧遠(yuǎn) 425600；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 兒科，湖南 長沙 410008；3.寧遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，湖南 寧遠(yuǎn) 425600）

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展和基因測序技術(shù)的成熟，藥物基因組學(xué)、精準(zhǔn)治療或個(gè)體化治療等新的醫(yī)學(xué)術(shù)語和治療模式得到大力推廣。這些新的治療模式主要是基于基因多態(tài)性與疾病相關(guān)性、藥物治療的有效性和不良反應(yīng)在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用研究。心血管疾病是影響人類健康的重大疾病之一，雖然醫(yī)學(xué)技術(shù)和醫(yī)療水平的進(jìn)步，心血管疾病的死亡率逐步下降、治愈率逐漸上升，但仍對(duì)人體健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。隨著分子技術(shù)的不斷改進(jìn)，對(duì)心血管疾病研究已經(jīng)達(dá)到基因水平，因此研究基因多態(tài)性對(duì)治療該疾病具有非常重要的作用。本文重點(diǎn)概述了ADRB2基因多態(tài)性在高血壓、心力衰竭、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心病）及心律失常等常見心血管疾病中的關(guān)鍵作用。

1 ADRB2 基因多態(tài)性概述

β2腎上腺素受體（β2-adrenoceptor，β2-AR）是G 蛋白偶聯(lián)腎上腺素受體家族成員之一，特異地結(jié)合內(nèi)源性配體，如腎上腺素、去甲腎上腺素，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)［1］。β2-AR 由ADRB2基因編碼，該基因于1987年被克隆，定位在第5 號(hào)染色體長臂3 區(qū)1 帶至2帶（5q31-q32），其長度約為1.8 kb，是一個(gè)不含內(nèi)含子、編碼413 個(gè)氨基酸的基因［2］。1993 年，LIGGETT 等［3］首次檢測出ADRB2的9 個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，這9 個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)均為單堿基改變，由于密碼子的簡并性，其中5 個(gè)產(chǎn)生同義突變，此外還有一個(gè)位點(diǎn)的氨基酸改變無功能意義，因此對(duì)ADRB2編碼區(qū)基因多態(tài)性研究主要集中在Arg16Gly（rs1042713）、Gln27Glu（rs1042714）和Thr164Ile（rs1800888）。而ADRB2基因多態(tài)性不僅存在于編碼區(qū)，其5’引導(dǎo)序列中也發(fā)現(xiàn)了有功能意義的多態(tài)位點(diǎn)Cys-19Gly（rs1042711）［4］。除上述4 個(gè)多態(tài)位點(diǎn)外，目前已發(fā)現(xiàn)的ADRB2基因多態(tài)位點(diǎn)＞100 個(gè)，如rs2053044、rs34623097 和rs12654778 等［5-9］。

由于ADRB2基因在心血管平滑肌、心肌及支氣管平滑肌等組織中廣泛表達(dá)，且ADRB2基因多態(tài)性會(huì)影響受體表達(dá)、受體的穩(wěn)定性、受體的調(diào)節(jié)和信號(hào)傳導(dǎo)等［4，10-12］（見表1）。因此近年來ADRB2不同位點(diǎn)基因多態(tài)性在心血管疾病中的研究越來越多。

表1 ADRB2 基因多態(tài)性的功能研究

2 ADRB2 基因多態(tài)性在心血管疾病中的作用

2.1 高血壓

高血壓為多因素疾病，是環(huán)境和遺傳因素相互作用的結(jié)果，而交感神經(jīng)-腎上腺素能受體系統(tǒng)活性亢進(jìn)在高血壓的發(fā)病中起著重要的作用，故ADRB2基因多態(tài)性可能會(huì)影響血壓調(diào)節(jié)、藥物療效及預(yù)后。對(duì)中國漢族人群中進(jìn)行基因型分析，結(jié)果表明ADRB2基因多態(tài)性與高血壓發(fā)病具有相關(guān)性［13-14］。國內(nèi)學(xué)者在一項(xiàng)薈萃分析中也表明Arg16Gly多態(tài)性基因位點(diǎn)的G等位基因可能會(huì)增加高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［15］。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，分析336 例非裔美國人的ADRB基因多態(tài)性與雷米普利對(duì)血壓反應(yīng)間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ADRB2 rs2053044基因型可能是雷米普利對(duì)血壓反應(yīng)的決定因素，但rs2053044位于5'非翻譯區(qū)，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)其功能意義［7］。THOMSEN 等［16］對(duì)來自丹麥的66750 例受試者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)女性中ADRB2基因的Thr164Ile 多態(tài)性與血壓升高、高血壓發(fā)生頻率增加、缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而男性中未觀察到差異。

2.2 心力衰竭

心力衰竭的遺傳學(xué)領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，通過基因分型可提高對(duì)致病性遺傳變異的識(shí)別［17-18］。PEREIRA 等［19］在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)Glu27Glu和Arg16Arg基因型可能與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。與對(duì)照組比較，心力衰竭患者中出現(xiàn)Glu27Glu （24.7% vs.6.1%） （P=0.0004） 和Arg16Arg（72.6% vs.22.8%）基因型的頻率較高（P＜0.001）。WOLK 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，Arg16Gly 多態(tài)性對(duì)心血管結(jié)構(gòu)和功能、激素激活和運(yùn)動(dòng)耐力具有重要影響。在一項(xiàng)共計(jì)2 403 例慢性心力衰竭患者參加的多中心觀察性研究中，平均隨訪20 個(gè)月，數(shù)據(jù)顯示相對(duì)于純合Gly16 患者，攜帶Arg16等位基因的心力衰竭患者發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)（如因心血管原因或心臟移植而死亡）的風(fēng)險(xiǎn)增加［H^R=1.490（95%CI：1.210～1.830），P＜0.001］。此外，這些患者以G等位基因數(shù)量依賴性方式對(duì)β-AR 受體阻滯劑的治療顯示療效［11］。這些研究說明ADRB2基因是心力衰竭的易感基因，且Gly16等位基因是心力衰竭患者的保護(hù)因子。

2.3 冠心病

近些年ADRB2基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)聯(lián)研究已開展很多。有研究表明，Gln27Glu 多態(tài)性影響急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的血管適應(yīng)［21］。WANG 等［22］納入了7 例對(duì)照研究（總共6 843 例受試者）進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示與健康對(duì)照組相比，冠心病患者中rs1042713 G＞A變異的頻率更高。在等位基因和顯性模型下，rs1042714 C＞G變異也獲得了相似的結(jié)果。種族分層的亞組分析表明，rs1042714 C＞G變異與亞洲人和高加索人發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而rs1042713 G＞A僅使亞洲人發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在疾病類型分層的亞組中，rs1042713 G＞A和rs1042714 C＞G變體的發(fā)生率均高于冠心病亞組中的對(duì)照組。另一項(xiàng)薈萃分析顯示，與Gln27 純合子的冠心病患者相比，攜帶Glu27等位基因的患者與心血管事件呈正相關(guān)［（95%CI：1.080～1.580），P=0.006］。在冠心病患者中，ADRB2基因的另外兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)（Arg16Gly，Thr164Ile）與心血管事件或全因死亡率間未發(fā)現(xiàn)其他顯著關(guān)聯(lián)［23］。

PISCIONE 等［24］對(duì)330 例接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的冠心病患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)Thr164Ile 位點(diǎn)與冠心病密切相關(guān)，且對(duì)接受PCI 治療的患者預(yù)后產(chǎn)生不同影響。冠心病患者中Ile164 突變的頻率比對(duì)照組高（12.1%vs.3.0%）（P=0.008），對(duì)患者的預(yù)后也不利。與基因型為Thr164Thr的患者相比，Thr164Ile基因型患者的發(fā)病年齡會(huì)更早（56.7+/-7.8 vs.59.5+/-10）（P=0.040），發(fā)生血管病變的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加（25.4%vs.41.0%）（P=0.044）。這些研究表明，關(guān)于ADRB2基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性在不同種族、人群中有差別。ADRB2基因多態(tài)性可能影響冠心病患者預(yù)后，盡管不同的研究得出結(jié)論不盡一致，但還是具有重要的臨床價(jià)值。

2.4 心律失常

在一項(xiàng)病例對(duì)照的關(guān)聯(lián)研究中，ULUCAN等［25］發(fā)現(xiàn)，ADRB2 中常見的單核苷酸多態(tài)性與土耳其人群的特發(fā)性室性心律失常顯著相關(guān)。與對(duì)照組（n=307）相比，特發(fā)性室性心律失?；颊撸╪=143）的Gly16Gly（31.5%vs 13.4%）（P＜0.001）和Glu27Glu基因型（18.2% vs 10.1%）（P=0.006）頻率更高，而Thr164Ile基因型并不顯著。但在單倍體分析中，Gly16Gln27Thr164（15.3% vs.7.4%）（P=0.002）、Gly16Glu27Thr164 （13.1% vs.7.0%）（P=0.004） 和Gly16Glu27Ile164（13.2% vs 6.0%）（P=0.002）比較有差異，考慮到該突變?cè)谌巳褐械陌l(fā)生率較低，且患者樣本量不夠大，故分析Thr164Ile基因型與心率失常的相關(guān)性時(shí)并不顯著。

2.5 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病

來自意大利南部的人群中，β2-AR的Gly16Gly基因型［（95%CI：1.100～2.260），P=0.013］與特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病表型顯著且獨(dú)立相關(guān)，因此表明其在促進(jìn)該病易感性中的作用［26］。而在波蘭人群中，并未發(fā)現(xiàn)ADRB2基因多態(tài)性（Arg16Gly，Gln27Glu，Thr164Ile）與特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病有顯著關(guān)聯(lián)［27］。這兩項(xiàng)研究結(jié)論相反，說明種族、人群因素在ADRB2基因多態(tài)性與特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病的關(guān)聯(lián)研究中起關(guān)鍵作用。

2.6 心肌梗死

有研究表明，在土耳其人群中ADRB2基因的Glu27等位基因與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，數(shù)據(jù)分析顯示與Gln27純合子受試者相比，具有一或兩個(gè)Glu27等位基因拷貝的受試者的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低［（95%CI：0.240～0.940），P=0.030］［28］。這一研究表明，Gln27Glu多態(tài)性可能與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的改變有關(guān)，Glu27變異有可能是心肌梗死的保護(hù)因子。

2.7 缺血性卒中

在印度的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，對(duì)年齡分層分析發(fā)現(xiàn)Gln27Glu多態(tài)性與缺血性卒中、大血管疾病和小血管疾病中風(fēng)間存在獨(dú)立的聯(lián)系［29］。ADRB2基因的Gln27Glu多態(tài)性可能賦予北印度人口更大的大血管疾病中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，但獨(dú)立驗(yàn)證需要大樣本量的前瞻性研究。而在一項(xiàng)薈萃分析中，也提示ADRB2基因的Gln27Glu多態(tài)性與缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究對(duì)兩項(xiàng)基因型關(guān)聯(lián)性研究的匯總分析表明，在隱性模型［（95%CI：1.200～3.640）］和顯性模型［（95%CI：1.140～1.900）］下，攜帶Gln27Glu 多態(tài)性的受試者罹患缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加［30］。

2.8 血脂異常

β2-AR 在能量消耗和脂類代謝方面有重要作用，故ADRB2基因多態(tài)性也會(huì)影響患者的體重和血脂水平［31-33］。Arg16Gly可能是中國高血壓患者血脂異常的遺傳危險(xiǎn)因素［34］。有研究在校正年齡、性別和體重指數(shù)后，通過多元線性回歸分析顯示ADRB2的rs34623097（G＞A）多態(tài)性與甘油三酯水平顯著相關(guān)（P=0.037），一個(gè)拷貝的A等位基因使血清甘油三酯水平增加0.791 mmol/L［10］。ISAZA 等［35］研究了ADRB2基因的Gln27Glu多態(tài)性與普萘洛爾誘導(dǎo)的血脂異常之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示在服用普萘洛爾后，Gln27 純合的受試者高密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低（P=0.005），以及Glu27 純合的受試者甘油三酯水平升高（P=0.012），這表明Gln27Glu多態(tài)性是普萘洛爾給藥后誘導(dǎo)為血脂異常的危險(xiǎn)因素。

3 總結(jié)

本文探討了ADRB2基因多態(tài)性在心血管疾病中的作用，從臨床研究數(shù)據(jù)與結(jié)論來看，這些β2-AR 多態(tài)性很可能不是致病因子（有可能是危險(xiǎn)因子，也有可能是保護(hù)因子），但是卻對(duì)這些疾病的發(fā)生、發(fā)展及藥物治療效果產(chǎn)生了不同程度的影響。隨著藥物基因組學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)體化治療等新型醫(yī)學(xué)理念的深入人心，基因多態(tài)性與疾病、藥物的相關(guān)研究會(huì)越來越受到重視，相信將來會(huì)有更多的臨床患者從中受益。