張桂麗，鐘雪莉，劉英，羅麗瓊

（深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院 產(chǎn)科，廣東 深圳 518109）

子癇前期是妊娠孕婦較為特殊的疾病之一，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，尚不完全清楚。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與血管內(nèi)皮損傷、功能障礙及炎性因子密切相關(guān)［1-3］。可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-1（soluble fms-like tyosine kinase-1，sFlt-1）可顯著調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)其完整性及通透性，sFlt-1 與胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）進(jìn)行結(jié)合，則無法將相應(yīng)的信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而影響PLGF 的生理功能，最終引起血管形成障礙［4-5］。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是較為重要的炎性介質(zhì)因子之一，可反應(yīng)子癇前期血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性損傷。本研究探討胎盤組織中PLGF、sFlt-1 及IL-6 的表達(dá)與子癇前期患者圍產(chǎn)期結(jié)局的關(guān)系分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2018 年6 月深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院收治的98 例子癇前期患者作為研究組。其中，年齡21～39 歲，平均（29.65±4.64）歲；孕周37～41 周，平均（38.65±1.74）周。擇取同期該院的98 例正常孕婦作為對照組。其中，年齡22～38 歲，平均（29.63±4.62）歲；孕周37～41 周，平均（38.76±1.68）周。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合妊娠期子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性高血壓及臟器功能障礙；②合并自身免疫系統(tǒng)疾病。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 胎盤組織中PLGF、sFlt-1 及IL-6 的表達(dá)檢測 無菌狀態(tài)下立即收集母體面胎盤組織，大小約為10 mm×10 mm×10 mm，收集標(biāo)本常規(guī)石蠟包埋、切片，SP 法測定胎盤組織中PLGF、sFlt-1及IL-6 的表達(dá)，其表達(dá)一抗嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作（英國Abcam 公司提供）。

1.2.2 陽性表達(dá)的強(qiáng)度判定 PLGF、sFlt-1 及IL-6的表達(dá)蛋白陽性染色存在于細(xì)胞質(zhì)中，呈現(xiàn)黃棕色顆粒狀。①強(qiáng)度判定：隨機(jī)取10 個(gè)高倍視野，計(jì)算1 000 個(gè)細(xì)胞中陽性染色細(xì)胞，計(jì)算陽性率。0%～5% 為0 分；＞5%～25% 為1分；＞25%～50%為2 分；＞50%為3分。②根據(jù)細(xì)胞染色程度：未著色、淡黃色、棕黃色和棕褐色分別為0、1、2及3 分。③強(qiáng)度及染色程度的乘積進(jìn)行綜合評分［7］：陰性為0～1 分；弱陽性（＋）為2～5 分；中度陽性（＋＋）為6～8 分；強(qiáng)陽性（＋＋＋）為9 分。采用ELISA 法檢測PLGF、sFlt-1 及IL-6的血清水平。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組胎盤組織中PLGF、sFlt-1 及IL-6 的表達(dá)差異，并分析其與妊娠圍產(chǎn)期結(jié)局的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組胎盤組織中PLGF、sFlt-1 及IL-6 陽性表達(dá)率比較

觀察組胎盤組織中sFlt-1、IL-6 陽性表達(dá)率高于對照組，而PLGF 陽性表達(dá)率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組血清PLGF、sFlt-1 及IL-6 水平比較

研究組血清sFlt-1、IL-6 水平高于對照組，而PLGF 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組胎盤組織中PLGF、sFlt-1 及IL-6 陽性表達(dá)率比較 ［n=98，n（%）］

表2 兩組血清PLGF、sFlt-1 及IL-6 水平比較［n=98，，pg/mL］

表2 兩組血清PLGF、sFlt-1 及IL-6 水平比較［n=98，，pg/mL］

2.3 PLGF、sFlt-1 及IL-6 陽性表達(dá)率與妊娠不良結(jié)局的關(guān)系

妊娠不良結(jié)局中的剖宮產(chǎn)術(shù)、產(chǎn)后出血、心功能不全和胎膜早破隨著sFlt-1、IL-6 陽性表達(dá)率的升高而增加，但剖宮產(chǎn)術(shù)、產(chǎn)后出血、心功能不全和胎膜早破隨著PLGF 陽性表達(dá)率的升高而降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＜0.05）。見表3。

2.4 PLGF、sFlt-1 及IL-6 陽性表達(dá)率與圍生兒不良結(jié)局的關(guān)系

圍生兒不良結(jié)局中的新生兒窒息、胎兒窘迫、早產(chǎn)兒和死亡隨著sFlt-1、IL-6 陽性表達(dá)率的升高而增加，但新生兒窒息、胎兒窘迫、早產(chǎn)兒和死亡隨著PLGF 陽性表達(dá)率的升高而降低，陽性表達(dá)越強(qiáng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 PLGF、sFlt-1 及IL-6 陽性表達(dá)率與妊娠不良結(jié)局的關(guān)系 ［n（%）］

表4 PLGF、sFlt-1 及IL-6 陽性表達(dá)率與圍生兒不良結(jié)局的關(guān)系 ［n（%）］

3 討論

子癇前期是威脅妊娠期母嬰較為常見的疾病之一，其發(fā)病率較高、危害大，因此早期診斷和預(yù)測子癇前期對降低母嬰死亡具有重要的臨床指導(dǎo)意義。目前關(guān)于子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、炎性因子激活及免疫功能紊亂等密切相關(guān)。IL-6 是臨床預(yù)測機(jī)體炎性激活狀態(tài)較為敏感的蛋白分子之一，其分泌于活化的巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞等，是導(dǎo)致血管受到損傷、血壓升高的重要因子，其介導(dǎo)子癇前期血管舒縮因子平衡的紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)血壓升高的表現(xiàn)。血管內(nèi)皮生長因子受體-1（Flt-1）是PLGF 的受體，sFlt-1 是Flt-1 的 剪 切變構(gòu)體［8-11］。sFlt-1 與PLGF 結(jié)合，無法將信號傳至細(xì)胞內(nèi)，阻礙PLGF的生理功能而引起血管形成紊亂。因此，若在妊娠早中期檢測到sFlt-1 升高而PLGF 水平降低，對子癇前期的診斷和評估具有重要臨床意義。

本研究觀察PLGF、sFlt-1 及IL-6 的表達(dá)與子癇前期患者圍產(chǎn)期結(jié)局的關(guān)系分析，結(jié)果顯示子癇前期患者胎盤組織中sFlt-1、IL-6 陽性表達(dá)率高于正常產(chǎn)婦，而PIGF 陽性表達(dá)率低于正常孕婦，比較有差異；子癇前期患者血清sFlt-1、IL-6 水平顯著高于正常產(chǎn)婦，而PLGF 水平低于正常孕婦，比較亦有差異，進(jìn)而提示PLGF、sFlt-1 及IL-6 可能參與子癇前期的病理發(fā)展過程，同時(shí)也提示可通過上述影響因子水平或陽性率檢測預(yù)測子癇前期發(fā)生的可能［12-13］。sFlt-1 參與子癇前期的可能機(jī)制為其損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，子宮內(nèi)膜血管收縮，胎盤組織缺血、缺氧，機(jī)體細(xì)胞因子失調(diào)，大量活性因子激活，而加重高血壓病情［14-16］。PLGF 是血管內(nèi)皮生長因子家族成員之一，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、增殖，促進(jìn)血管新生中發(fā)揮重要作用。妊娠期高血壓疾病因?yàn)閱魏思?xì)胞、淋巴細(xì)胞等被激活［17］、血清IL-6 大量形成，從而加重或促進(jìn)高血壓疾病的發(fā)生。

妊娠不良結(jié)局隨著sFlt-1、IL-6 陽性表達(dá)率的升高而增加、但卻隨著PLGF 陽性表達(dá)率升高而降低，比較有差異；圍生兒不良結(jié)局隨著sFlt-1、IL-6陽性表達(dá)率的升高而增加、但卻隨著PLGF 陽性表達(dá)率的升高而降低，陽性表達(dá)越強(qiáng)，比較亦有差異，因此PLGF、sFlt-1 及IL-6 的表達(dá)與子癇前期具有密切關(guān)系，也影響著妊娠及圍產(chǎn)兒的健康及發(fā)育。sFlt-1 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致凝血功能受損及凝血機(jī)制異常［18］，從而引起胎盤血管供應(yīng)不良；同時(shí)sFlt-1 的高表達(dá)水平可能夠降低胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和浸潤能力［19-20］，影響胎盤的著床，導(dǎo)致胎兒缺血、缺氧的發(fā)生。胎兒缺氧會(huì)抑制PLGF 的分泌，增加sFlt-1 的表達(dá)，形成惡性循環(huán)，加重胎兒缺血缺氧。子癇前期全身小動(dòng)脈痙攣，可影響胎盤的正常功能，限制胎兒的生長及發(fā)育。

綜上所述，PLGF、sFlt-1 及IL-6 的表達(dá)與子癇前期具有密切關(guān)系，也影響著妊娠及圍產(chǎn)兒的健康和發(fā)育，值得臨床進(jìn)一步研究。