張晟肇，蘇娜，徐珽，王凌，秦舟

(1.四川大學華西藥學院，成都 610041；2.四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部，成都 610041)

骨質疏松癥是一種較為多見的全身性代謝性骨病，其主要特征為骨量低、骨組織微結構損壞從而導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折[1]。雖然骨質疏松癥會發(fā)生于任何年齡段，但絕經(jīng)后女性和老年男性更為多見。研究顯示，我國50歲以上女性骨質疏松癥患病率為20.7%，隨著年齡增長患病率也會明顯升高，且女性更為突出[2]。骨質疏松癥對生活質量的影響跨越醫(yī)學、社會和經(jīng)濟各個方面，甚至導致患者死亡，因此骨質疏松癥防治是當前一個重大公共衛(wèi)生問題。

當前對于絕經(jīng)后骨質疏松癥的藥物治療，中國和美國的相關指南均推薦雙膦酸鹽作為一線用藥[3- 4]。但是基于存在雙膦酸鹽對于疾病的治療效果并不理想的現(xiàn)象[5]，需要尋求其他的藥物治療方案。地舒單抗是一種人源性IgG2型的單克隆抗體類生物制劑，其通過與人核因子-κB受體激活配體(RANKL)結合來減少骨的吸收，從而提高骨密度[6]。地舒單抗是2009年被美國批準用于絕經(jīng)后女性骨質疏松癥，并在2019年底于我國批準上市。已有研究表明其對于絕經(jīng)后女性骨質疏松癥有較好的療效[6-8]，并且美國的相關指南也推薦其為一線用藥[4]。本文旨在比較兩種藥物用于已使用雙膦酸鹽治療，但療效不理想的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者的有效性和安全性，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①截至2020年7月5日公開發(fā)表的隨機對照試驗，語言限定為中、英文。②絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，應用雙膦酸鹽治療骨質疏松超過1個月，且療效不理想(-4≤髖部或腰椎骨密度T評分≤-2)。③干預措施：試驗組為地舒單抗[皮下注射，60 mg·(6個月)-1]；對照組為雙膦酸鹽類藥物(具體品種、用法、用量不做限定)。④結局指標：各部位骨密度相較基線的變化百分比、骨折風險、相關不良事件風險等。⑤隨訪時間至少為1年。

1.1.2排除標準 ①研究數(shù)據(jù)存在相同或對樣本進行交叉應用。②非隨機對照試驗。③結局指標無法獲得、數(shù)據(jù)不完整的研究。④非中、英文文獻。⑤在納入研究前已使用除雙膦酸鹽、激素替代治療、鈣和維生素D補充治療、雷洛昔分、降鈣素之外的其他抗骨質疏松藥物。⑥納入研究中包含患有惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全等可能影響結局指標的患者。

1.2檢索策略 檢索時限為建庫起至2020年7月5日。計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(Wanfang Data)、維普(VIP)，檢索詞包括“地舒單抗(狄諾塞麥)、雙膦酸鹽、骨質疏松、骨密度”等；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、The Cochrane Library。檢索詞包括“denosumab、diphosphonate、osteoporosis、postmenopausal、randomized controlled trial”等。

1.3文獻篩選及資料提取 文獻查找及篩選由2名研究者各自獨立進行。首先通過閱讀文題和摘要對文獻進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻，對剩余的文獻全文閱讀，篩選出符合納入標準的文獻。篩選完成后2名研究者各自獨立對相關資料進行提取，提取資料包括納入研究的基本信息：各研究的基線特征、干預措施以及結局指標等信息，并交叉核對結果。在出現(xiàn)分歧或意見不同時，通過討論或由第3位研究者協(xié)商解決。

1.4納入研究的偏倚風險分析 偏倚風險的評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的隨機對照試驗的偏倚風險評價工具。由2名研究者獨立進行偏倚風險評價，并交叉核對結果。

1.5統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4版軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)為效應指標，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應指標。納入研究的異質性檢驗采用χ2檢驗和I2定量判斷異質性大小。若納入研究間無統(tǒng)計學異質性，則選擇固定效應模型；若納入研究間存在統(tǒng)計學異質性，則需分析異質性來源。對存在明顯臨床異質性的研究采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，若僅為統(tǒng)計異質性，則選擇隨機效應模型。當納入研究無法判明異質性來源時，進行描述性分析。Meta分析的水準設為α=0.05。

2 結果

2.1文獻篩選結果 中文數(shù)據(jù)庫檢索文獻數(shù)量為0，與地舒單抗在國內上市時間較短有關。網(wǎng)絡檢索英文數(shù)據(jù)庫，獲得33篇相關文獻。經(jīng)初步篩選排除患者不符、干預措施不符及非RCT的研究，剩余9篇。對9篇文獻全文閱讀，排除1篇納入患者之前并未全部應用雙膦酸鹽治療的文獻，1篇結局指標不符合標準或無法提取數(shù)據(jù)，2篇有樣本交叉或重復發(fā)表的文獻，最終納入5個研究。文獻篩選流程及結果，見圖1。

2.2納入研究的基本特征 5個研究納入病例均為絕經(jīng)后骨質疏松癥的老年女性患者，其中4個研究納入患者之前已口服雙膦酸鹽，1個研究納入患者之前已靜脈注射唑來膦酸。納入研究中患者的平均年齡均>60歲，其中4個研究中患者的平均年齡>65歲。干預措施：2個研究為皮下注射地舒單抗與靜脈注射唑來膦酸對照，3個研究為皮下注射地舒單抗與口服雙膦酸鹽對照。5個研究的治療及隨訪時間均為12個月。5個納入研究的臨床及方法學特征，見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.3納入研究的方法學質量評價 采用Cochrane手冊5.1.0版評價5個納入研究的偏倚風險。5個納入研究的隨機化方法及分配隱藏的描述均較為清楚，有2個研究為雙盲，剩余3個研究為開放標簽研究，數(shù)據(jù)資料均較為完整，無選擇性報告，其他偏倚來源尚不清楚。納入研究的方法學質量評價結果，見表2及圖2。

2.4Meta分析結果

2.4.1骨折風險 4個RCT結局指標有骨折風險，樣本量總數(shù)為2850例，其中地舒單抗組1426例，雙膦酸鹽組1424例。異質性檢驗結果為：I2=40%，P=0.17；采用固定效應模型。結果顯示：對已用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽并不會升高或降低患者的骨折風險[OR=1.08，95%CI=(0.73，1.61)，P=0.69]，差異無統(tǒng)計學意義。見圖3。

2.4.2骨密度改善 5個RCT均報告腰椎骨密度變化百分比。樣本量總數(shù)為2914例，其中地舒單抗組1460例，雙膦酸鹽組1454例。異質性檢驗結果為：I2=91%，P<0.000 01，提示5個研究間存在異質性。分析5個研究的臨床特征，按照患者平均年齡不同做亞組分析，并采用隨機效應模型分析。結果顯示，對已用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽治療對腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.56，95%CI=(0.74，2.39)，P=0.000 2]，差異有統(tǒng)計學意義。亞組分析，平均年齡<65歲組患者，地舒單抗與雙膦酸鹽治療對腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)相近[MD=0.10，95%CI=(-0.43，0.63)，P=0.71]，差異無統(tǒng)計學意義；平均年齡65歲以上組患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽治療對腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.93，95%CI=(1.44，2.42)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖4。對本Meta分析進行敏感性分析，將納入的5個研究逐一剔除后，雖然MD值及95%置信區(qū)間有細小差異，但并沒有產生質的變化，對結果影響不大，提示本Meta分析結果較為可靠。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻質量評價

圖2 納入研究的方法學質量評價

4個RCT的結局指標有髖部及股骨頸骨密度變化百分比。樣本量總數(shù)為2850例，其中地舒單抗組1426例，雙膦酸鹽組1424例。異質性檢驗結果分別為：I2=47%，P=0.13；I2=0%，P=0.57；采用固定效應模型。結果顯示，在已應用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽，髖部骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.23，95%CI=(1.05，1.41)，P<0.000 01]，股骨頸骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.20，95%CI=(0.93，1.46)，P<0.000 01]，差異均有統(tǒng)計學意義。見圖5、圖6。

2.4.3不良事件 4個RCT的結局指標有嚴重感染風險。樣本量總數(shù)為2850例，其中地舒單抗組1426例，雙膦酸鹽組1424例。異質性檢驗為：I2=0%，P=0.80；采用固定效應模型。結果顯示：在已應用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽，嚴重感染風險并不升高或降低[OR=0.90，95%CI=(0.47，1.71)，P=0.74]，差異無統(tǒng)計學意義。見圖7。

3個RCT的結局指標有惡性腫瘤風險。樣本量總數(shù)為2346例，其中地舒單抗組為1173例，雙膦酸鹽組為1173例。異質性檢驗為：I2=0，P=0.94；采用固定效應模型分析。結果顯示，在已應用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽，惡性腫瘤風險并不升高或降低[OR=0.72，95%CI=(0.38，1.39)，P=0.33]，差異無統(tǒng)計學意義。見圖8。

2個RCT的結局指標有心臟疾病風險。樣本量總數(shù)為1476例，其中地舒單抗組738例，雙膦酸鹽組738例。異質性檢驗結果為：I2=0%，P=0.84；采用固定效應模型。結果顯示，在已應用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽，可增加心血管疾病風險[OR=2.62，95%CI=(1.09，6.31)，P=0.03]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖9。

3 討論

絕經(jīng)后骨質疏松癥困擾著很多中老年婦女患者，而雙膦酸鹽類藥物對于該疾病的治療依然存在不足[14]，尋求更為安全有效的藥物治療方法，減少骨折風險是治療的長久目標。地舒單抗上市以來，前景一度被業(yè)內看好，甚至被認為是治療絕經(jīng)后骨質疏松癥新的希望[15]。已有地舒單抗與雙膦酸鹽對照治療絕經(jīng)后骨質疏松癥的系統(tǒng)評價或Meta分析，WU等[16]Meta分析結果顯示，地舒單抗相比雙膦酸鹽，能夠增加骨密度，但不能有效降低骨折風險；LIN等[17]Meta分析結果顯示，地舒單抗相比阿倫膦酸鈉，在增加骨密度方面更為有效，但也不能降低骨折風險；楊洋等[18]Meta分析結果顯示，相比雙膦酸鹽，地舒單抗可明顯提升絕經(jīng)后骨質疏松癥婦女的各部位骨密度，而安全性并無優(yōu)劣之分。本研究的病例選擇為經(jīng)雙膦酸鹽治療超過1個月，多為6個月以上，且療效不滿意的患者，以評價地舒單抗治療絕經(jīng)后骨質疏松癥的療效和安全性。

圖3 地舒單抗與雙膦酸鹽骨折風險的meta分析

圖4 地舒單抗與雙膦酸鹽腰椎骨密度變化百分比的meta分析

圖5 地舒單抗與雙膦酸鹽髖部骨密度變化百分比的meta分析

圖6 地舒單抗與雙膦酸鹽股骨頸骨密度變化百分比的meta分析

圖7 地舒單抗與雙膦酸鹽嚴重感染風險的meta分析

圖8 地舒單抗與雙膦酸鹽惡性腫瘤風險的meta分析

圖9 地舒單抗與雙膦酸鹽心臟疾病風險的meta分析

Meta分析結果表明，地舒單抗用于治療已長期服用雙膦酸鹽的絕經(jīng)后骨質疏松癥，但療效并不理想的女性患者，有效性：地舒單抗相比雙膦酸鹽，不能降低骨折風險，但能夠更大幅度提升腰椎、髖部、股骨頸的骨密度，具有一定的臨床意義，支持地舒單抗在提高骨密度方面更為有效[19]。安全性：地舒單抗相比雙膦酸鹽，嚴重感染及惡性腫瘤的風險相近，但可增加心臟疾病的風險。需要注意的是，絕經(jīng)后骨質疏松癥患者心血管風險本就較高[20-21]，而已有相關研究表明雙膦酸鹽對于心血管風險存在一定的獲益[22]，所以對于地舒單抗這一治療骨質疏松癥的藥物，相關心血管安全性的評估是一個今后探索的研究方向。

本研究尚存在一定局限性：①采用Cochrane手冊5.1.0版對研究質量評價，3個研究的偏倚風險較高。②納入研究在干預措施實施前患者用藥(雙膦酸鹽)品種、給藥方法、用藥時間等各研究間存在差異，存在臨床異質性。雖然根據(jù)研究的臨床特征做亞組分析，但因納入研究及所觀察的病例數(shù)有限，可能影響結論的可靠性。③針對心臟疾病風險這一結局指標分析僅納入2個研究，研究病例較少，結果可能存在一定的局限性，需要大樣本、高質量研究證實。④對于不同年齡段的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，藥物的有效性和安全性可能存在差異。今后針對不同年齡段的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者應用地舒單抗治療的有效性和安全性評價也是必要的。⑤檢索文獻語言限定為中、英文，可能存在納入研究選擇偏倚。

綜上所述，對于已應用雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質疏松癥療效不滿意的患者，使用地舒單抗治療相比雙膦酸鹽能夠更大幅度提升腰椎、髖部、股骨頸骨密度，但不能有效降低骨折風險；嚴重感染及惡性腫瘤風險相近，但可增加心臟疾病風險。本研究的結論仍然需要結局指標設計完整，延長治療和隨訪時間的大樣本、高質量隨機對照試驗以及地舒單抗用于不同年齡段絕經(jīng)后骨質疏松癥患者的臨床試驗加以驗證。