張晟肇，蘇娜，徐珽，王凌，秦舟

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

骨質(zhì)疏松癥是一種較為多見的全身性代謝性骨病，其主要特征為骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞從而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折[1]。雖然骨質(zhì)疏松癥會發(fā)生于任何年齡段，但絕經(jīng)后女性和老年男性更為多見。研究顯示，我國50歲以上女性骨質(zhì)疏松癥患病率為20.7%，隨著年齡增長患病率也會明顯升高，且女性更為突出[2]。骨質(zhì)疏松癥對生活質(zhì)量的影響跨越醫(yī)學(xué)、社會和經(jīng)濟各個方面，甚至導(dǎo)致患者死亡，因此骨質(zhì)疏松癥防治是當前一個重大公共衛(wèi)生問題。

當前對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物治療，中國和美國的相關(guān)指南均推薦雙膦酸鹽作為一線用藥[3- 4]。但是基于存在雙膦酸鹽對于疾病的治療效果并不理想的現(xiàn)象[5]，需要尋求其他的藥物治療方案。地舒單抗是一種人源性IgG2型的單克隆抗體類生物制劑，其通過與人核因子-κB受體激活配體(RANKL)結(jié)合來減少骨的吸收，從而提高骨密度[6]。地舒單抗是2009年被美國批準用于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥，并在2019年底于我國批準上市。已有研究表明其對于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥有較好的療效[6-8]，并且美國的相關(guān)指南也推薦其為一線用藥[4]。本文旨在比較兩種藥物用于已使用雙膦酸鹽治療，但療效不理想的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的有效性和安全性，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①截至2020年7月5日公開發(fā)表的隨機對照試驗，語言限定為中、英文。②絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，應(yīng)用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松超過1個月，且療效不理想(-4≤髖部或腰椎骨密度T評分≤-2)。③干預(yù)措施：試驗組為地舒單抗[皮下注射，60 mg·(6個月)-1]；對照組為雙膦酸鹽類藥物(具體品種、用法、用量不做限定)。④結(jié)局指標：各部位骨密度相較基線的變化百分比、骨折風險、相關(guān)不良事件風險等。⑤隨訪時間至少為1年。

1.1.2排除標準 ①研究數(shù)據(jù)存在相同或?qū)颖具M行交叉應(yīng)用。②非隨機對照試驗。③結(jié)局指標無法獲得、數(shù)據(jù)不完整的研究。④非中、英文文獻。⑤在納入研究前已使用除雙膦酸鹽、激素替代治療、鈣和維生素D補充治療、雷洛昔分、降鈣素之外的其他抗骨質(zhì)疏松藥物。⑥納入研究中包含患有惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全等可能影響結(jié)局指標的患者。

1.2檢索策略 檢索時限為建庫起至2020年7月5日。計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(Wanfang Data)、維普(VIP)，檢索詞包括“地舒單抗(狄諾塞麥)、雙膦酸鹽、骨質(zhì)疏松、骨密度”等；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、The Cochrane Library。檢索詞包括“denosumab、diphosphonate、osteoporosis、postmenopausal、randomized controlled trial”等。

1.3文獻篩選及資料提取 文獻查找及篩選由2名研究者各自獨立進行。首先通過閱讀文題和摘要對文獻進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻，對剩余的文獻全文閱讀，篩選出符合納入標準的文獻。篩選完成后2名研究者各自獨立對相關(guān)資料進行提取，提取資料包括納入研究的基本信息：各研究的基線特征、干預(yù)措施以及結(jié)局指標等信息，并交叉核對結(jié)果。在出現(xiàn)分歧或意見不同時，通過討論或由第3位研究者協(xié)商解決。

1.4納入研究的偏倚風險分析 偏倚風險的評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的隨機對照試驗的偏倚風險評價工具。由2名研究者獨立進行偏倚風險評價，并交叉核對結(jié)果。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.4版軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)指標，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標。納入研究的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗和I2定量判斷異質(zhì)性大小。若納入研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型；若納入研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則需分析異質(zhì)性來源。對存在明顯臨床異質(zhì)性的研究采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，若僅為統(tǒng)計異質(zhì)性，則選擇隨機效應(yīng)模型。當納入研究無法判明異質(zhì)性來源時，進行描述性分析。Meta分析的水準設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選結(jié)果 中文數(shù)據(jù)庫檢索文獻數(shù)量為0，與地舒單抗在國內(nèi)上市時間較短有關(guān)。網(wǎng)絡(luò)檢索英文數(shù)據(jù)庫，獲得33篇相關(guān)文獻。經(jīng)初步篩選排除患者不符、干預(yù)措施不符及非RCT的研究，剩余9篇。對9篇文獻全文閱讀，排除1篇納入患者之前并未全部應(yīng)用雙膦酸鹽治療的文獻，1篇結(jié)局指標不符合標準或無法提取數(shù)據(jù)，2篇有樣本交叉或重復(fù)發(fā)表的文獻，最終納入5個研究。文獻篩選流程及結(jié)果，見圖1。

2.2納入研究的基本特征 5個研究納入病例均為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的老年女性患者，其中4個研究納入患者之前已口服雙膦酸鹽，1個研究納入患者之前已靜脈注射唑來膦酸。納入研究中患者的平均年齡均>60歲，其中4個研究中患者的平均年齡>65歲。干預(yù)措施：2個研究為皮下注射地舒單抗與靜脈注射唑來膦酸對照，3個研究為皮下注射地舒單抗與口服雙膦酸鹽對照。5個研究的治療及隨訪時間均為12個月。5個納入研究的臨床及方法學(xué)特征，見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 采用Cochrane手冊5.1.0版評價5個納入研究的偏倚風險。5個納入研究的隨機化方法及分配隱藏的描述均較為清楚，有2個研究為雙盲，剩余3個研究為開放標簽研究，數(shù)據(jù)資料均較為完整，無選擇性報告，其他偏倚來源尚不清楚。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果，見表2及圖2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1骨折風險 4個RCT結(jié)局指標有骨折風險，樣本量總數(shù)為2850例，其中地舒單抗組1426例，雙膦酸鹽組1424例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為：I2=40%，P=0.17；采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：對已用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽并不會升高或降低患者的骨折風險[OR=1.08，95%CI=(0.73，1.61)，P=0.69]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3。

2.4.2骨密度改善 5個RCT均報告腰椎骨密度變化百分比。樣本量總數(shù)為2914例，其中地舒單抗組1460例，雙膦酸鹽組1454例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為：I2=91%，P<0.000 01，提示5個研究間存在異質(zhì)性。分析5個研究的臨床特征，按照患者平均年齡不同做亞組分析，并采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，對已用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽治療對腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.56，95%CI=(0.74，2.39)，P=0.000 2]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析，平均年齡<65歲組患者，地舒單抗與雙膦酸鹽治療對腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)相近[MD=0.10，95%CI=(-0.43，0.63)，P=0.71]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；平均年齡65歲以上組患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽治療對腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.93，95%CI=(1.44，2.42)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。對本Meta分析進行敏感性分析，將納入的5個研究逐一剔除后，雖然MD值及95%置信區(qū)間有細小差異，但并沒有產(chǎn)生質(zhì)的變化，對結(jié)果影響不大，提示本Meta分析結(jié)果較為可靠。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻質(zhì)量評價

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

4個RCT的結(jié)局指標有髖部及股骨頸骨密度變化百分比。樣本量總數(shù)為2850例，其中地舒單抗組1426例，雙膦酸鹽組1424例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別為：I2=47%，P=0.13；I2=0%，P=0.57；采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在已應(yīng)用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽，髖部骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.23，95%CI=(1.05，1.41)，P<0.000 01]，股骨頸骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.20，95%CI=(0.93，1.46)，P<0.000 01]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5、圖6。

2.4.3不良事件 4個RCT的結(jié)局指標有嚴重感染風險。樣本量總數(shù)為2850例，其中地舒單抗組1426例，雙膦酸鹽組1424例。異質(zhì)性檢驗為：I2=0%，P=0.80；采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：在已應(yīng)用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽，嚴重感染風險并不升高或降低[OR=0.90，95%CI=(0.47，1.71)，P=0.74]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7。

3個RCT的結(jié)局指標有惡性腫瘤風險。樣本量總數(shù)為2346例，其中地舒單抗組為1173例，雙膦酸鹽組為1173例。異質(zhì)性檢驗為：I2=0，P=0.94；采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，在已應(yīng)用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽，惡性腫瘤風險并不升高或降低[OR=0.72，95%CI=(0.38，1.39)，P=0.33]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖8。

2個RCT的結(jié)局指標有心臟疾病風險。樣本量總數(shù)為1476例，其中地舒單抗組738例，雙膦酸鹽組738例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為：I2=0%，P=0.84；采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在已應(yīng)用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，地舒單抗相比雙膦酸鹽，可增加心血管疾病風險[OR=2.62，95%CI=(1.09，6.31)，P=0.03]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖9。

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥困擾著很多中老年婦女患者，而雙膦酸鹽類藥物對于該疾病的治療依然存在不足[14]，尋求更為安全有效的藥物治療方法，減少骨折風險是治療的長久目標。地舒單抗上市以來，前景一度被業(yè)內(nèi)看好，甚至被認為是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥新的希望[15]。已有地舒單抗與雙膦酸鹽對照治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的系統(tǒng)評價或Meta分析，WU等[16]Meta分析結(jié)果顯示，地舒單抗相比雙膦酸鹽，能夠增加骨密度，但不能有效降低骨折風險；LIN等[17]Meta分析結(jié)果顯示，地舒單抗相比阿倫膦酸鈉，在增加骨密度方面更為有效，但也不能降低骨折風險；楊洋等[18]Meta分析結(jié)果顯示，相比雙膦酸鹽，地舒單抗可明顯提升絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的各部位骨密度，而安全性并無優(yōu)劣之分。本研究的病例選擇為經(jīng)雙膦酸鹽治療超過1個月，多為6個月以上，且療效不滿意的患者，以評價地舒單抗治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效和安全性。

圖3 地舒單抗與雙膦酸鹽骨折風險的meta分析

圖4 地舒單抗與雙膦酸鹽腰椎骨密度變化百分比的meta分析

圖5 地舒單抗與雙膦酸鹽髖部骨密度變化百分比的meta分析

圖6 地舒單抗與雙膦酸鹽股骨頸骨密度變化百分比的meta分析

圖7 地舒單抗與雙膦酸鹽嚴重感染風險的meta分析

圖8 地舒單抗與雙膦酸鹽惡性腫瘤風險的meta分析

圖9 地舒單抗與雙膦酸鹽心臟疾病風險的meta分析

Meta分析結(jié)果表明，地舒單抗用于治療已長期服用雙膦酸鹽的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，但療效并不理想的女性患者，有效性：地舒單抗相比雙膦酸鹽，不能降低骨折風險，但能夠更大幅度提升腰椎、髖部、股骨頸的骨密度，具有一定的臨床意義，支持地舒單抗在提高骨密度方面更為有效[19]。安全性：地舒單抗相比雙膦酸鹽，嚴重感染及惡性腫瘤的風險相近，但可增加心臟疾病的風險。需要注意的是，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者心血管風險本就較高[20-21]，而已有相關(guān)研究表明雙膦酸鹽對于心血管風險存在一定的獲益[22]，所以對于地舒單抗這一治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，相關(guān)心血管安全性的評估是一個今后探索的研究方向。

本研究尚存在一定局限性：①采用Cochrane手冊5.1.0版對研究質(zhì)量評價，3個研究的偏倚風險較高。②納入研究在干預(yù)措施實施前患者用藥(雙膦酸鹽)品種、給藥方法、用藥時間等各研究間存在差異，存在臨床異質(zhì)性。雖然根據(jù)研究的臨床特征做亞組分析，但因納入研究及所觀察的病例數(shù)有限，可能影響結(jié)論的可靠性。③針對心臟疾病風險這一結(jié)局指標分析僅納入2個研究，研究病例較少，結(jié)果可能存在一定的局限性，需要大樣本、高質(zhì)量研究證實。④對于不同年齡段的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，藥物的有效性和安全性可能存在差異。今后針對不同年齡段的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用地舒單抗治療的有效性和安全性評價也是必要的。⑤檢索文獻語言限定為中、英文，可能存在納入研究選擇偏倚。

綜上所述，對于已應(yīng)用雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效不滿意的患者，使用地舒單抗治療相比雙膦酸鹽能夠更大幅度提升腰椎、髖部、股骨頸骨密度，但不能有效降低骨折風險；嚴重感染及惡性腫瘤風險相近，但可增加心臟疾病風險。本研究的結(jié)論仍然需要結(jié)局指標設(shè)計完整，延長治療和隨訪時間的大樣本、高質(zhì)量隨機對照試驗以及地舒單抗用于不同年齡段絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床試驗加以驗證。