魏肥生 于慶生 潘晉方 沈 毅 張 琦 王 振 黃 龍

(1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥市 230031，924367560@qq.com；2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外一科，合肥市 230031；3 安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)外科研究所，合肥市 230031)

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳疾病，發(fā)病率約為 1/100 000 至 1/30 000[1]。我國該病較多見，主要發(fā)病人群為兒童和青少年，常隱匿起病，臨床表現(xiàn)多樣，因病程發(fā)展快，如不及時治療會導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至危及生命[2]。HLD的發(fā)病機(jī)理為基因異常導(dǎo)致機(jī)體銅排泄障礙，大量的銅沉積于腦組織、肝臟、腎臟及角膜等處，引起相應(yīng)的器官功能障礙。其中銅沉積于肝臟可引起肝硬化，導(dǎo)致門靜脈高壓，臨床上可出現(xiàn)脾腫大、脾亢等癥狀[3-4]。HLD患者需要終身驅(qū)銅治療，由于驅(qū)銅藥物可以抑制骨髓造血功能引起全血細(xì)胞下降，故合并脾功能亢進(jìn)(脾亢)時常需脾切除治療。本研究回顧性分析178例HLD合并脾亢患者脾切除術(shù)后的臨床資料，旨在了解脾切除術(shù)對HLD合并脾亢患者肝功能的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2018年6月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外一科進(jìn)行脾切除術(shù)治療的178例HLD合并脾亢患者的臨床資料，其中男性94例，女性84例，年齡(27.53±11.30)歲；肝功能分級Child-Pugh A級113例，B級為65例；單純脾切除術(shù)159例，脾切除合并門奇靜脈斷流術(shù)19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床確診為HLD；(2)彩超、血液檢查、骨髓穿刺等診斷為脾亢；(3)Child-Pugh分級A級或B級；(4)研究對象知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能異?；蛘系K不能耐受手術(shù)者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) HLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或病死原因不明的肝病者。(2)緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)語障礙等錐體外系癥狀、體征和(或)肝癥狀。(3)肉眼或裂隙燈證實有角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher環(huán)，K-F環(huán))。(4)尿銅<1.6 μmoL/24 h。(5)肝銅>250 μg/g(干重)。凡完全具備上述(1)～(3)項或(2)及(4)項者，可確診為臨床顯性型HLD；僅具有上述(3)～(5)項或(3)(4)項者屬無癥狀型HLD；僅有(1)(2)項或(1)(3)項者，應(yīng)懷疑HLD。肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)[6]：以肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)5項指標(biāo)的異常程度計分。A級為5～6分，手術(shù)危險度??；B級為7～9分，手術(shù)危險度中等；C級為10～15分，手術(shù)危險度高。脾亢分級標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)輕度脾亢：白細(xì)胞計數(shù)(3.0～4.0)×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)(2.5～3.5)×1012/L，血小板計數(shù)(7.0～10.0)×109/L。(2)中度脾亢：白細(xì)胞計數(shù)(2.0～<3.0)×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)(1.5～<2.5)×1012/L，血小板計數(shù)(5.0～<7.0)×109/L。(3)重度脾亢：白細(xì)胞計數(shù)<2.0×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)<1.5×1012/L，血小板計數(shù)<5.0×109/L。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備：(1)恢復(fù)肝功能：除外基礎(chǔ)護(hù)肝治療，還給予患者青霉胺、二巰基丙磺酸鈉、葡萄糖酸鋅驅(qū)銅治療，共6個療程[8-11]。(2)改善凝血功能：術(shù)前1周補(bǔ)充維生素K1，酌情聯(lián)合應(yīng)用蛇毒血凝酶、凝血酶原復(fù)合物、新鮮血漿和(或)血小板。

1.3.2 麻醉和手術(shù)方法：所有患者均采用氣管插管靜脈復(fù)合麻醉，取平臥位，常規(guī)消毒鋪巾后，取上腹部正中切口，逐層開腹。進(jìn)入腹腔后首先分離胃與結(jié)腸，分離下極胃脾韌帶并切斷、結(jié)扎，顯露胰腺，切開胰腺被膜，顯露和結(jié)扎脾動脈，在接近無血狀態(tài)下，分束解剖、結(jié)扎脾臟2～3級血管，游離鉗夾脾蒂，切斷并結(jié)扎脾蒂，不做脾蒂的集束結(jié)扎，再將脾膈韌帶、脾結(jié)腸韌帶、脾胰韌帶和脾腎韌帶分別切斷并結(jié)扎，切除脾臟，創(chuàng)面漿膜化縫合。術(shù)后常規(guī)護(hù)肝、止血、補(bǔ)液抗感染等對癥治療。

1.4 觀察指標(biāo) (1)ALT、AST、白蛋白、總膽紅素及PT：分別于術(shù)前及術(shù)后第1、14天采集患者空腹靜脈血4 mL，應(yīng)用H7 600-120E型生化分析儀(日立公司)，采用光電比色法檢測患者ALT、AST、白蛋白、總膽紅素水平；應(yīng)用CS5100型全自動血凝儀(Sysmex公司)，采用免疫比濁法檢測患者PT，其中ALT、AST、白蛋白、總膽紅素及PT正常范圍參照我院標(biāo)準(zhǔn),分別為：9～50 U/L、15～40 U/L、40～55 g/L、3.42～20.53 μmol/L、9～13 s。(2)Child-Pugh分級：分別于術(shù)前及術(shù)后第1、14天，參照肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)[6]，按肝性腦病、腹水、血清膽紅素、白蛋白、PT五項異常程度進(jìn)行計分并匯總，以此確定肝功能分級。(3)肝動脈、門靜脈內(nèi)徑：分別于術(shù)前及術(shù)后第1、7、14天采用彩色多普勒超聲儀檢測肝動脈、門靜脈內(nèi)徑。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)或M(P25，P75)表示，數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布時組間比較采用配對t檢驗，否則采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者手術(shù)前后ALT、AST、白蛋白、總膽紅素及PT水平的比較 術(shù)后第1天的ALT、AST、總膽紅素水平高于術(shù)前，白蛋白水平低于術(shù)前；術(shù)后第14天的ALT、AST、總膽紅素、PT水平均低于術(shù)前及術(shù)后第1天，而白蛋白水平均高于術(shù)前及術(shù)后第1天(均P<0.05)。見表1。

表1 患者手術(shù)前后ALT、AST、白蛋白、總膽紅素及PT水平的比較

2.2 患者手術(shù)前后各時間點肝功能Child-Pugh分級的比較 術(shù)后第1天患者的Child-Pugh分級A級占比低于術(shù)前(χ2=6.063，P=0.014)，而術(shù)后第14天Child-Pugh分級A級占比均高于術(shù)前及術(shù)后第1天(χ2=46.549，P<0.001；χ2=80.323，P<0.001)。見表2。

表2 患者手術(shù)前后各時間點肝功能Child-Pugh分級的比較[n(%)]

2.3 患者手術(shù)前后肝動脈、門靜脈內(nèi)徑的比較 肝動脈內(nèi)徑隨著時間延長而逐漸增大，而術(shù)后第14天門靜脈內(nèi)徑均小于術(shù)前及術(shù)后第1天(均P<0.05)。見表3。

表3 患者手術(shù)前后肝動脈、門靜脈內(nèi)徑的比較(x±s，mm)

3 討 論

HLD是一種常染色體隱性遺傳疾病，由于基因異常導(dǎo)致機(jī)體銅排泄障礙，大量的銅沉積于肝臟，直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損害和肝功能異常，引起肝硬化、脾腫大、脾亢等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。青霉胺和二巰丁二鈉是目前治療HLD的首選藥物，但二者可抑制骨髓造血功能，引起血小板和白細(xì)胞減少[12]。研究發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)可明顯改善患者血象，同時可以改善肝功能[13-14]。因此，HLD患者可以考慮行脾切除術(shù)治療，以提高生活質(zhì)量，延長生存時間。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后第1天的ALT、AST、總膽紅素水平高于術(shù)前，白蛋白水平低于術(shù)前；術(shù)后第14天的ALT、AST、總膽紅素、PT水平均小于術(shù)前及術(shù)后第1天，而白蛋白水平均高于術(shù)前及術(shù)后第1天(均P<0.05)；肝動脈內(nèi)徑隨著時間延長而逐漸增大；術(shù)后第14天的門靜脈內(nèi)徑均小于術(shù)前及術(shù)后第1天(均P<0.05)。由此可知脾切除術(shù)后第1天，肝功能進(jìn)一步損害，而術(shù)后第14天，肝功能較術(shù)前改善(P<0.05)。研究表明，在內(nèi)臟血管神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)的共同作用下，脾靜脈和腸系膜上靜脈之間有相互代償作用，脾切除后腸系膜上靜脈血流量代償性增加，因此較多經(jīng)腸道吸收的營養(yǎng)物質(zhì)輸送至肝臟；同時，因自由門靜脈壓下降，有利于胰腺靜脈回流，輸送至肝臟的胰島素及胰高血糖素等營養(yǎng)因子增多，有利于肝細(xì)胞的再生和修復(fù)[15]。脾動脈和肝動脈共用一個腹腔干動脈，脾動脈血流的增加會爭奪肝動脈的血流，而結(jié)扎脾動脈后，在自身調(diào)節(jié)功能作用下肝動脈血流量勢必增加；同時脾切除后門靜脈壓下降，門靜脈內(nèi)徑變小，而肝竇壓力下降，導(dǎo)致肝動脈內(nèi)徑增大，肝動脈明顯擴(kuò)張，因此經(jīng)肝動脈供氧量增加[16]；再者，脾切除后門靜脈壓下降可有效地緩解胃腸道淤血水腫，患者食欲得到改善，利于營養(yǎng)物質(zhì)的攝入消化吸收。以上因素均利于肝細(xì)胞的再生和修復(fù)。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后第1天患者Child-Pugh分級A級占比低于術(shù)前，而術(shù)后第14天患者Child-Pugh分級A級占比均高于術(shù)前及術(shù)后第1天(均P<0.05)，這提示由于手術(shù)與麻醉等因素的影響，術(shù)后第1天肝功能有進(jìn)一步損害的可能，而后肝功能逐漸恢復(fù)。有學(xué)者曾對38例肝硬化患者行脾切除術(shù)后隨訪1年，發(fā)現(xiàn)患者總膽紅素與PT水平顯著改善，認(rèn)為脾切除可以改善肝功能[17]。

綜上所述，脾切除術(shù)治療HLD合并脾亢可明顯改善患者肝功能，降低患者PT水平，原因可能與脾切除后肝動脈內(nèi)徑增大，而門靜脈內(nèi)徑減小有關(guān)。但是本研究為回顧性研究，且隨訪時間較短，其結(jié)論還需進(jìn)一步探討。