徐坤保，李忠誠(chéng)

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院 胸外科，青海 西寧 810000)

原發(fā)性支氣管肺癌簡(jiǎn)稱肺癌，為起源于支氣管粘膜或腺體的惡性腫瘤。肺癌是我國(guó)及世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，主要病理類型為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，約占85%，主要包括腺癌和鱗癌。近年來(lái)我國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢(shì)，大多數(shù)肺癌患者確診時(shí)已處于疾病中晚期，預(yù)后差，因此早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療及其重要[1-3]。肺癌的診斷主要依靠影像學(xué)、病理組織活檢、纖維支氣管鏡等方式。國(guó)外有研究報(bào)道[4-6]，機(jī)體炎性反應(yīng)與肺癌的診斷相關(guān)。目前存在兩類評(píng)分來(lái)監(jiān)測(cè)機(jī)體炎癥反應(yīng)，一類是通過蛋白質(zhì)測(cè)量得出評(píng)分，另一類是基于炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)得出評(píng)分[7]。因中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)﹑血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)可以提示腫瘤狀態(tài)，其在癌癥的診斷和預(yù)后中的價(jià)值被不斷發(fā)掘[8]。本文就近年來(lái)發(fā)表的有關(guān)“NLR、PLR對(duì)NSCLC診斷價(jià)值”的國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)進(jìn)行整理、歸納和分析, 旨在闡明NLR、PLR對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值, 從而為肺癌的診斷提供更多的理論依據(jù)。

1 中性粒細(xì)胞與NSCLC的關(guān)系

中性粒細(xì)胞是外周血中最豐富的白細(xì)胞類型，對(duì)機(jī)體的防御系統(tǒng)至關(guān)重要，臨床上我們常用中性粒細(xì)胞水平來(lái)評(píng)估機(jī)體炎癥反應(yīng)的情況。Hanahan等[9]報(bào)道，炎癥是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵促進(jìn)劑。在腫瘤組織標(biāo)本的病理檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)有大量炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)[10]，因此考慮炎癥與腫瘤密切相關(guān)，提示是否可以通過炎癥水平對(duì)腫瘤的發(fā)生作出判斷。起初由于中性粒細(xì)胞的半衰期較短，認(rèn)為其對(duì)腫瘤微環(huán)境影響較小，而現(xiàn)在大量研究證實(shí)中性粒細(xì)胞在腫瘤的免疫格局中占據(jù)著主導(dǎo)地位。Lehman等[11]指出中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中扮演著不同的角色，活化的中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生活性氧、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，也可以通過刺激血栓形成和血管生成等途徑推動(dòng)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。Fridlender等[12]的研究表明腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(tumor-associated neutrophils, TANs)被誘導(dǎo)分化為N1和N2兩種亞型，N1型能夠表達(dá)更多的免疫激活細(xì)胞因子和趨化因子，以及更強(qiáng)的體外殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，具有明顯的抗腫瘤作用，N2型具有免疫抑制作用，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。Riemann等[13]報(bào)道了肺癌患者血液中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較非肺癌患者多，其中鱗癌患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較腺癌患者高。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可能為肺癌的診斷提供依據(jù)。

目前認(rèn)為, 導(dǎo)致腫瘤患者血液中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高可能的機(jī)制為：①中性粒細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的一個(gè)組成部分，腫瘤患者循環(huán)中中性粒細(xì)胞的半衰期延長(zhǎng)，間接導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，更長(zhǎng)的半衰期可能會(huì)給中性粒細(xì)胞更多的時(shí)間合成新分子，并在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)揮額外的效應(yīng)功能[14]；②白細(xì)胞介素(IL)-1β誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境發(fā)生局部炎癥改變，作為IL-17A/粒細(xì)胞集落刺激因子軸的起始步驟，最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞擴(kuò)增[15]；③腫瘤釋放可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體(sRAGE)，向遠(yuǎn)端的成骨細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，這個(gè)信號(hào)導(dǎo)致成骨細(xì)胞激活，進(jìn)而促進(jìn)特定的中性粒細(xì)胞亞群的產(chǎn)生[16]。

2 血小板與NSCLC的關(guān)系

血小板是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿中脫落下來(lái)的無(wú)核小塊胞質(zhì)。血小板參與機(jī)體止血、凝血的生理機(jī)制早已得到證實(shí)，同時(shí)關(guān)于血小板與腫瘤之間的聯(lián)系也做了大量的研究。血小板是腫瘤進(jìn)展和全身擴(kuò)散的重要媒介，血小板計(jì)數(shù)升高與多種癌癥死亡率增加有關(guān)，如肺癌、婦科惡性腫瘤以及胃癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌等[17]，這種變化對(duì)肺癌的診斷具有潛在的價(jià)值[18]。腫瘤患者的血小板計(jì)數(shù)升高通常伴隨著不明原因的血栓形成事件，這些事件出現(xiàn)在被診斷為惡性腫瘤之前或與腫瘤一起出現(xiàn)，這就是著名的特魯索綜合征(Trousseau’s syndrome)。每天服用抗血小板藥物阿司匹林可以降低癌癥的發(fā)病率和死亡率[19]。一種被稱為腫瘤“教育”的血小板(tumor-educated platelets, TEPs)，是指血小板受到腫瘤微環(huán)境的“教育”，導(dǎo)致血小板功能發(fā)生顯著變化，表明血小板RNA圖譜發(fā)生了變化，因此血小板RNA可以作為癌癥診斷的潛在生物學(xué)標(biāo)志物[20-21]。Zhang等[22]的研究證實(shí)肺癌患者血小板計(jì)數(shù)顯著升高，并處于激活狀態(tài)，腫瘤分期越晚，血小板計(jì)數(shù)越高，并促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移。另外，Bailey等[23]報(bào)道血小板計(jì)數(shù)升高可作為腫瘤早期標(biāo)志物，其在肺癌和結(jié)直腸癌中的預(yù)測(cè)值最高。

導(dǎo)致腫瘤患者血液中血小板計(jì)數(shù)升高可能的機(jī)制為：①腫瘤不斷激活凝血途徑，最終產(chǎn)生高濃度的凝血酶，導(dǎo)致血小板激活[24]；②腫瘤細(xì)胞通過釋放促血小板生成因子刺激巨核細(xì)胞生成，從而使血小板計(jì)數(shù)增多[18, 25-26]。

3 淋巴細(xì)胞與NSCLC的關(guān)系

淋巴細(xì)胞為人體免疫反應(yīng)細(xì)胞，參與腫瘤特異性免疫反應(yīng), 對(duì)腫瘤具有殺傷作用。大多數(shù)腫瘤患者年齡偏大，伴隨著腫瘤的進(jìn)展，導(dǎo)致患者機(jī)體免疫抑制或缺陷，從而形成惡性循環(huán)。腫瘤細(xì)胞的分泌活性可能改變免疫細(xì)胞的免疫表型，改變細(xì)胞外微環(huán)境，從而繞過宿主防御機(jī)制，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的惡化，這似乎具有診斷和預(yù)后價(jià)值[27-28]。Hanahan等[9]報(bào)道，CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)、CD4+Th1輔助T細(xì)胞或NK細(xì)胞的發(fā)育或功能缺陷都會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率明顯增加。

腫瘤患者機(jī)體的免疫抑制或缺陷，從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，其可能的機(jī)制為：①腫瘤導(dǎo)致未成熟髓系細(xì)胞擴(kuò)增，使得髓系發(fā)生改變，這種改變具有強(qiáng)大的抑制免疫反應(yīng)的能力[29]；②隨著腫瘤的進(jìn)展，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)抗腫瘤作用發(fā)生改變，并且TGF-β在腫瘤組織中表達(dá)水平升高，使初始T細(xì)胞不能分化為Th1表型，阻斷免疫反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低[30]；③腫瘤可能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞更高水平分泌抑制性細(xì)胞因子，從而抑制免疫反應(yīng)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞減少[27]；④腫瘤細(xì)胞表達(dá)程序性死亡配體1(PD-L1)與T細(xì)胞上的程序性死亡受體1(PD-1)結(jié)合，傳遞免疫抑制信號(hào)從而抑制T細(xì)胞活化，促使T細(xì)胞凋亡，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)[31-32]。因此，受腫瘤微環(huán)境的影響，肺癌患者免疫功能異常，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，這對(duì)肺癌的診斷可能具有臨床價(jià)值。

4 NLR與NSCLC的關(guān)系

NLR可以用來(lái)反映機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)。腫瘤誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞獲得了抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的能力，可能通過下調(diào)T淋巴細(xì)胞反應(yīng)從而抑制免疫反應(yīng)[33-34]，當(dāng)NLR值升高時(shí)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)增多，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)減少，使得平衡狀態(tài)被打破，炎性反應(yīng)向著促腫瘤方向發(fā)展[35]。Riemann等[13]對(duì)58例NSCLC患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)NLR值高于健康組，但腺癌和鱗癌的NLR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gao等[36]報(bào)道肺癌患者的NLR值顯著高于對(duì)照組，這為血液學(xué)指標(biāo)異常提供了有價(jià)值的參考資料。Xu等[37]的研究也發(fā)現(xiàn)了肺癌患者的NLR值明顯高于對(duì)照組，NLR可能是N分期的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是早期診斷NSCLC有意義的生物學(xué)標(biāo)志物。ahin等[38]對(duì)140例肺癌患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)NLR值明顯高于健康組，NLR診斷臨界值為1.5，靈敏度為86%，特異度為92%，發(fā)生肺癌轉(zhuǎn)移的患者，NLR顯著高于健康組。潘穎等[39]報(bào)道NLR值在NSCLC患者和健康體檢者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外針對(duì)NLR與肺癌之間的相關(guān)性研究存在一定的爭(zhēng)議，但理論上NLR對(duì)NSCLC的診斷具有臨床意義，因此有必要進(jìn)行大規(guī)模、多中心及前瞻性研究予以驗(yàn)證。

5 PLR與NSCLC的關(guān)系

6 NLR、PLR與NSCLC的關(guān)系

國(guó)內(nèi)外的大多數(shù)研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)NSCLC患者NLR、PLR值升高，但對(duì)于NSCLC的早期診斷價(jià)值仍需更多的研究。既然NLR、PLR對(duì)NSCLC患者的診斷具有臨床價(jià)值，那么兩者聯(lián)合診斷的價(jià)值會(huì)不會(huì)更可靠呢？覃婉元等[45]報(bào)道了肺腺癌患者NLR和PLR值明顯高于健康組，兩者聯(lián)合診斷時(shí)，陽(yáng)性率可以達(dá)到82.9%。武倩等[46]對(duì)NLR、PLR、CEA和CYFRA21-1聯(lián)合檢測(cè)早期NSCLC價(jià)值進(jìn)行回顧性研究, 結(jié)果顯示其靈敏度和特異度分別為83.0%和86.9%，提示聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSCLC患者的診斷具有重要的意義。羅娟等[47]的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合NLR和PLR的cut-off值進(jìn)行輔助肺癌診斷，當(dāng)NLR和PLR均低于cut-off值時(shí)，無(wú)肺癌的可能性為74.32%，而當(dāng)NLR和PLR兩者中任意一個(gè)或同時(shí)高于cut-off值時(shí)，患肺癌的概率為66.98%。肺癌診療指南已明確建議進(jìn)行肺癌腫瘤標(biāo)志物血清學(xué)檢查，有助于肺癌的輔助診斷、療效判斷及隨訪監(jiān)測(cè)。因此，NLR、PLR聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可能會(huì)進(jìn)一步提高肺癌的診斷效能。

7 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，人們對(duì)炎癥反應(yīng)與腫瘤的相關(guān)性作了許多研究，大量研究證實(shí)炎癥細(xì)胞被認(rèn)為是識(shí)別腫瘤發(fā)生和生長(zhǎng)途徑的關(guān)鍵因素，具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生、腫瘤血管形成、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等作用[48-49]。由于腫瘤與炎癥關(guān)系密切，及早對(duì)腫瘤患者采取針對(duì)性抗炎治療，可能是防止腫瘤進(jìn)展、改善預(yù)后的一個(gè)新的治療方法，同時(shí)隨著腫瘤與炎癥之間分子機(jī)制的不斷研究，靶向和免疫治療的證據(jù)也更加明確，但這些仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)。

外科手術(shù)根治性切除是早期NSCLC的推薦優(yōu)選局部治療方式[2]，早期診斷對(duì)NSCLC患者意義重大。血常規(guī)作為評(píng)估患者炎癥存在與否的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目，具有安全、快捷、廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)，并且NLR和PLR方便計(jì)算且容易獲得。目前NLR和PLR在胃癌[50]、卵巢癌[51]等腫瘤診斷價(jià)值方面已有相關(guān)研究支持，而在肺癌診斷價(jià)值方面的研究相對(duì)較少。同時(shí)，NLR和PLR的應(yīng)用存在局限性，其還可提示血液高凝狀態(tài)[52]，因此需除外感染性疾病、血液性疾病、腎臟疾病以及行放化療等情況的患者，另外環(huán)境、海拔、種族等因素也會(huì)對(duì)血常規(guī)指標(biāo)產(chǎn)生影響。盡管NLR和PLR當(dāng)前未被納入到NSCLC的診療指南當(dāng)中，但已有研究表明其對(duì)肺癌具有一定的診斷價(jià)值。作為經(jīng)濟(jì)且非侵入性檢查手段，未來(lái)NLR、PLR可能為肺癌患者的早期診斷提供更多的理論參考。