周琳，邵小寶，王華，楊圓，慈璇，朱培元(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院輸血科，南京210022)

血管性血友病(von Willebrand disease，vWD)是人類最常見的常染色體遺傳性出血性疾病，血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)基因或其他任何基因異常導(dǎo)致的vWF水平、結(jié)構(gòu)或功能缺陷是其發(fā)病機制，發(fā)生率約1%[1]。但是大多只是輕度或中度vWF缺乏，并無臨床癥狀，有明顯出血癥狀者僅約1/10 000[2]。我們發(fā)現(xiàn)1例vWD患者，因混合痔術(shù)后大出血而大量輸血，報道如下。

1 病歷資料

患者，男，41歲，因“肛內(nèi)腫物脫出 ”1年，于2019年9月24日入院。入院查體：神態(tài)正常，氣息平穩(wěn)，心音正常，心率66次/min，律齊；腹軟，腹部無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫，入院診斷為混合痔(中醫(yī)診斷為濕熱下注證)。術(shù)前檢查：WBC 5.8×109/L，RBC 5.12×1012/L，Hb 153 g/L，PLT 191×109/L；肝腎功能正常。血凝檢查：凝血酶原時間(PT) 11.9 s(參考區(qū)間9.4～14 s)，活化部分凝血活酶時間(APTT) 36.6 s(參考區(qū)間22～35 s)，纖維蛋白原1.8 g/L(參考區(qū)間2～4 g/L)，凝血酶時間(TT) 18.7 s(參考區(qū)間14～31 s)，D二聚體<0.19 mg/L FEU(參考區(qū)間0～0.55 mg/L FEU)。

患者于2019年9月26日行“混合痔外切內(nèi)扎術(shù)”，術(shù)后一般狀況良好，生命體征平穩(wěn)，無惡寒發(fā)熱，無胸悶氣喘，術(shù)后給予中藥口服、外用等對癥治療，密切觀察創(chuàng)面滲血情況。10月6日突然創(chuàng)面出血且量較多，予急診腰麻下縫扎止血治療。10月7、10日患者創(chuàng)面再次出血，又予急診腰麻下縫扎止血治療。因患者術(shù)后創(chuàng)面多次出血，先后請本院血液科、輸血科、南京鼓樓醫(yī)院血液科專家會診，進行血常規(guī)、血凝全套、血栓彈力圖(TEG)、凝血因子活性、因子Ⅷ抗體及糾正試驗等檢測，指導(dǎo)藥物及輸血治療。

前期根據(jù)血凝試驗和TEG檢查結(jié)果輸注冰凍血漿和冷沉淀改善凝血功能，輸注懸浮少白紅細胞糾正貧血，加用維生素 K1 20 mg加入50 g/L葡萄糖500 mL靜脈點滴，予凝血酶原復(fù)合物靜脈點滴，患者肛門部滲血明顯減少。隨后根據(jù)凝血因子檢查結(jié)果，考慮患者符合vWD診斷，在獲得人血源性Ⅷ因子前，使用基因重組人凝血因子Ⅷ、冷沉淀加止血芳酸維持凝血功能，最后于11月18、20、22日各使用人血源性Ⅷ因子600、600、800 IU靜滴，11月27日復(fù)查患者大便色黃，未見出血，生命體征及血紅蛋白平穩(wěn)予出院。該患者住院期間共輸注懸浮少白紅細胞懸液10.5單位、血漿2 875 mL，冷沉淀238.75單位。

2 實驗室檢查

2.1血常規(guī)檢查 患者出血后連續(xù)多次檢測血常規(guī)，結(jié)果WBC和PLT無異常，Hb維持在82～106 g/L。

2.2血凝檢查 結(jié)果見圖1。術(shù)前僅APTT延長1.6 s，纖維蛋白原輕度減低(1.8 g/L)，多次出血后開始連續(xù)檢測，結(jié)果主要為APTT、纖維蛋白原、D二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)異常。輸注冷沉淀和新鮮冰凍血漿后，APTT有所改善，但隨著患者持續(xù)出血、因子消耗以及再次輸血而呈波動狀態(tài)，纖維蛋白原水平很快恢復(fù)至正常，兩項指標均在患者出院前因停止輸血而恢復(fù)至術(shù)前水平。D二聚體持續(xù)升高，直到出院前1周才降至正常水平。FDP前期升高，兩周后恢復(fù)正常。

2.3凝血因子檢測 10月11、17日檢測FⅧ:C分別為21.7%和40.8%，F(xiàn)Ⅷ抑制物<0.1 Bu/mL。10月21、28日和11月4日復(fù)查FⅧ:C分別為12.7%、37.1%和72.3%，vWF:Ag分別為23.4%、14.8%和44.3%。此外，F(xiàn)Ⅱ:C、FⅤ:C、FⅩ:C和FⅪ:C分別為69.4%、77.5%、64.3%、44.9%，蛋白 C和S活性正常。

2.4TEG檢查 患者術(shù)后大出血后于10月12、14、15日3次檢測TEG，R值分別為7.4、13.0、7.8 min，CI值分別為-1.3、-5.2、-1.4。

3 討論

混合痔術(shù)后出血常見且較為嚴重，采用手術(shù)縫扎止血、術(shù)后傷口抗感染處理及營養(yǎng)支持，一般預(yù)后良好[3]。血液系統(tǒng)功能異常是患者術(shù)后出血的重要原因，但術(shù)前凝血檢查結(jié)果沒有明顯異常時可能忽視。例如，趙欣等[4]報道1例行肛周膿腫、混合痔手術(shù)后肛門反復(fù)出血患者，經(jīng)多次手術(shù)止血效果不佳，APTT 53.5 s，血漿纖維蛋白原1.63 g/L，血漿FⅨ:C 4.0%，診斷為血友病B，輸注人凝血酶原復(fù)合物后恢復(fù)良好。本例患者術(shù)前僅APTT和纖維蛋白原水平輕度異常，患者自述平素無皮膚瘀點、瘀斑和鼻出血，偶爾刷牙有牙齦出血，家族成員也無出血性疾病，因此術(shù)前沒有考慮存在血液系統(tǒng)疾病。因術(shù)后創(chuàng)面多次出血才考慮檢測凝血因子，結(jié)果FⅧ:C不足，懷疑血友病A，在輸注冰凍血漿和冷沉淀基礎(chǔ)上，給予重組人因子Ⅷ和凝血酶原復(fù)合物，滲血明顯減少，但未能完全止血。隨后增加檢測vWF:Ag，3次檢測結(jié)果分別為23.4%、14.8%和44.3%，咨詢血液病專家，考慮患者符合vWD診斷，開始輸注人血凝血因子Ⅷ與冷沉淀并加用止血芳酸，患者創(chuàng)緣恢復(fù)良好。

vWD分為3種類型：1型表現(xiàn)為vWF量的缺乏，2型表現(xiàn)為vWF結(jié)構(gòu)或功能異常，3型表現(xiàn)為vWF重度降低或缺失[1-2]。vWF的止血作用主要有2個方面：促使血小板黏附在受損的血管內(nèi)皮上形成血小板聚集物(一期止血)；結(jié)合并穩(wěn)定因子Ⅷ(二期止血)，vWF和因子Ⅷ之間形成非共價復(fù)合物可保護因子Ⅷ免受血液中蛋白酶的滅活。vWD患者vWF活性缺乏導(dǎo)致內(nèi)源性分泌的因子Ⅷ早期喪失，從而導(dǎo)致止血的雙重缺陷[5]。本例患者多次檢測FⅧ:C結(jié)果12.7%～72.3%，vWF:Ag 14.8%～44.3%，通過輸注冷沉淀、重組人因子Ⅷ與血源性因子Ⅷ，維持FⅧ:C和vWF:Ag在較高水平，減少創(chuàng)面滲血并最終愈合。由于冷沉淀的vWF含量有限，在未獲得血源性因子Ⅷ之前輸注了大量冷沉淀才維持患者止血功能。

圖1 患者APTT、纖維蛋白原、D二聚體和FDP檢測結(jié)果

對于擇期手術(shù)患者，除了常規(guī)使用的凝血功能監(jiān)測試驗，建議增加可以動態(tài)反映凝血狀態(tài)變化的試驗，如TEG，以更全面評估患者總體凝血狀態(tài)[6-8]。由于標準的TEG試驗中缺少激活vWF必需的剪切應(yīng)力，早期認為TEG不適用于vWD[9]。2017年Schmidt等[10]報道一項前瞻性研究結(jié)果，高嶺土激活的TEG R值延長，陽性預(yù)測值(PPV)和陰性預(yù)測值(NPV)分別為0.84和0.68，CI值的PPV和NPV分別為1.00和0.60；R值和CI值均具有較高的特異性，能準確鑒別vWD患者與健康對照者，ROC曲線下面積分別為0.85和0.99；多元分析顯示低水平FⅧ而不是vWF抗原或活性決定了出現(xiàn)低凝狀態(tài)的R值(R2=0.35)和CI水平(R2=0.51)。作者認為TEG的R值和CI值可以準確鑒別vWD患者與健康對照者，部分原因在于可檢出低水平的FⅧ。本例患者術(shù)前沒有常規(guī)檢查TEG，在術(shù)后大出血后連續(xù)監(jiān)測3次TEG，結(jié)果R值分別為7.4、13.0、7.8min，CI值分別為-1.3、-5.2、-1.4，其中第2次檢查異常。根據(jù)文獻[7]結(jié)果可推斷，輸注冷沉淀補充FⅧ后R值和CI值恢復(fù)正常，但隨著凝血因子的消耗而再次異常。因此，如果能在術(shù)前檢測TEG發(fā)現(xiàn)R值和CI值異常，結(jié)合APTT延長和纖維蛋白原水平不足，考慮是否存在血液系統(tǒng)疾病，就可能避免術(shù)后大出血。