王羨強(qiáng) 伍永灼 李揚(yáng)揚(yáng)

【摘要】 目的 探討多奈哌齊聯(lián)合奧氮平對(duì)伴有精神行為癥狀的阿爾茨海默?。ˋD）患者的治療效果。方法 106例伴精神行為癥狀的AD患者， 按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組， 各53例。兩組均服用多奈哌齊治療， 其中觀察組聯(lián)用奧氮平治療， 對(duì)照組聯(lián)用利培酮治療。比較兩組療效， 治療前后阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表（BEHAVE-AD）、改良愛丁堡-斯堪的那維亞量表（MESSS）、阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知量表（ADAS-cog）評(píng)分、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）及空腹血糖（FPG）水平， 不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組治療總有效率為96.23%， 高于對(duì)照組的83.02%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog評(píng)分均低于治療前， 且觀察組低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 觀察組TC、TG、FPG水平高于治療前及對(duì)照組治療后， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組TC、TG、FPG水平與治療前比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組椎體外系反應(yīng)、失眠發(fā)生率分別為1.89%、0， 低于對(duì)照組的15.09%、11.32%;總體不良反應(yīng)發(fā)生率15.09%低于對(duì)照組的37.74%， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 多奈哌齊聯(lián)合奧氮平對(duì)改善AD患者精神行為癥狀的療效較好， 值得臨床推廣借鑒。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默病;多奈哌齊;奧氮平;精神行為癥狀

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.29.007

【Abstract】 Objective ? To discuss the therapeutic effect of donepezil combined with olanzapine in the treatment of Alzheimers disease （AD） patients with behavioral and psychological symptoms. Methods ? A total of 106 AD patients with behavioral and psychological symptoms were divided into observation group and control group according to random numerical table， with 53 cases in each group. The observation group was treated with olanzapine and donepezil， and the control group was treated with risperidone and donepezil. The efficacy， behavioral pathology in Alzheimers disease （BEHAVE-AD）， modified Edinbergh-Scandinavia stroke scale， Alzheimers disease assessment scale-cognitive subscale （ADAS-cog） score， total cholesterol （TC）， triglycerides （TG） and fasting plasma glucose （FPG） before and after treatment and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results ? The total effective rate of treatment of the observation group was 96.23%， which was higher than 83.02% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， BEHAVE-AD， MESSS and ADAS-cog score of the two groups were lower than those before treatment， and the observation group was lower than the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， TC， TG and FPG of the observation group were higher than those before treatment and the control group after treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the levels of TC， TG and FPG in the control group before and after treatment （P>0.05）. The incidence of extravertebral reaction and insomnia of the observation group were 1.89% and 0， which were lower than 15.09% and 11.32% of the control group， and total incidence of adverse reactions 15.09% was lower than 37.74% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion ? Donepezil combined with olanzapine shows good efficacy in improving behavioral and psychological symptoms of AD patients， and it is worthy of clinical promotion and reference.

【Key words】 Alzheimers disease; Donepezil; Olanzapine; Behavioral and psychological symptoms

阿爾茨海默病（Alzheimers disease， AD）是發(fā)生于老年前期和老年期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變， 患者主要表現(xiàn)為記憶障礙、視空間能力損害、人格改變等。研究顯示[1]， 多數(shù)AD患者伴有精神行為癥狀， 且呈進(jìn)行性行為損害及認(rèn)知功能障礙， 最終喪失日常生活能力， 給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前臨床治療AD的一線藥物為膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊、卡巴拉汀）， 而控制AD患者的精神行為癥狀則采用抗精神病藥物。AD常見于老年人群， 患者通常對(duì)藥物耐受性較差， 易發(fā)生體位性低血壓、椎體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)， 治療精神行為癥狀方面的療效欠佳[2]。本研究采用多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療伴有精神行為癥狀的AD患者， 療效滿意， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 納入2018年5月～2020年5月本院收治的106例伴精神行為癥狀的AD患者為研究對(duì)象， 按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組， 各53例。觀察組男28例， 女25例;年齡61～82歲， 平均年齡（68.34±6.32）歲;病程1～9年， 平均病程（5.24±2.05）年。對(duì)照組男26例， 女27例;年齡60～83歲， 平均年齡（79.47±6.13）歲;病程1～11年， 平均病程（5.33±1.93）年。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn);②近2周內(nèi)未服用過(guò)抗精神病藥物;③患者存在行為、精神障礙癥狀， 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination， MMSE）評(píng)分<17分;④阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表（rating scale behavioral pathology in Alzheimers disease， BEHAVE-AD）評(píng)分≥8分;⑤患者或其家屬知情同意， 簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者;②合并心、肺、腎、肝等嚴(yán)重器質(zhì)性病變者;③因血管性癡呆、顱內(nèi)腫瘤、全身代謝性疾病等其他原因引起的繼發(fā)性癡呆;④伴嚴(yán)重神經(jīng)缺損、認(rèn)知障礙等不能配合完成試驗(yàn)者。

1. 3 方法 兩組患者均給予口服鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978， 規(guī)格：5 mg×7片]5 mg治療， 1次/d， 1個(gè)月后根據(jù)病情需要可逐漸加至足劑量， 最大劑量為10 mg， 1次/d。觀察組聯(lián)合使用奧氮平片（美國(guó)：Lilly del Caribe， Inc.， 注冊(cè)證號(hào)H20140605， 規(guī)格：5 mg×7片）口服， 起始劑量2.5 mg/次， 1次/d， 后根據(jù)患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及病情嚴(yán)重程度逐漸增加劑量至5.0 mg/d以上， 最大劑量不超過(guò)20 mg/d， 持續(xù)治療2個(gè)月。對(duì)照組聯(lián)合使用利培酮片（西安楊森制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20010309， 規(guī)格：1 mg×20片）口服， 起始劑量0.5 mg/次， 1次/d， 后根據(jù)患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及病情嚴(yán)重程度逐漸增加劑量至1.0 mg/d以上， 最大劑量不超過(guò)4.0 mg/d， 持續(xù)治療2個(gè)月。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①比較兩組治療效果。參照相關(guān)資料[3]， AD患者精神行為癥狀治療效果分為治愈、顯效、有效和無(wú)效。治愈：患者BEHAVE-AD評(píng)分下降>75%;顯效：患者BEHAVE-AD評(píng)分下降51%～75%;有效：患者BEHAVE-AD評(píng)分下降25%～50%;無(wú)效：患者BEHAVE-AD評(píng)分下降<25%?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。②比較兩組治療前后相關(guān)評(píng)分。采用BEHAVE-AD量表[4]評(píng)估患者非認(rèn)知行為障礙， 量表共25個(gè)條目， 采用4級(jí)評(píng)分設(shè)計(jì)， 總分0～75分， 評(píng)分越高表明非認(rèn)知行為障礙越嚴(yán)重;采用改良愛丁堡-斯堪的那維亞量表[5]（modified Edinburgh Scandinavian stroke scale， MESSS）評(píng)估患者神經(jīng)功能狀態(tài)， 評(píng)分越高， 神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重;采用阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知量表[6]（Alzheimers disease assessment scale-cognitive subscale， ADAS-cog）評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能， 量表包括推理能力、運(yùn)用能力、記憶力、注意力、定向力和語(yǔ)言能力6項(xiàng)內(nèi)容， 含意向性練習(xí)、詞語(yǔ)回憶、定向力、結(jié)構(gòu)性練習(xí)等12個(gè)條目， 總分0～70分， 分值越高表示認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重。③觀察兩組治療前后血生化指標(biāo)。分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血， 檢測(cè)總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglyceride， TG）及空腹血糖（fasting blood glucose， FPG）水平。④比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog評(píng)分比較 治療前， 兩組BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 兩組BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog評(píng)分均低于治療前， 且觀察組低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組治療前后TC、TG、FPG水平比較 治療前， 兩組TC、TG、FPG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 觀察組TC、TG、FPG水平高于治療前及對(duì)照組治療后， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組TC、TG、FPG水平與治療前比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2. 4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組椎體外系反應(yīng)、失眠發(fā)生率低于對(duì)照組;總體不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

AD在全球的發(fā)病率較高， 美國(guó)2018年約有580萬(wàn)AD患者， 而中國(guó)約有1200萬(wàn)AD患者， 該疾病嚴(yán)重危害著人類健康[7]。精神行為癥狀是AD的常見癥狀， 臨床上往往采用抗精神病藥物進(jìn)行治療。奧氮平是噻吩苯二氮類衍生物， 可與膽堿能受體、5-羥色胺受體和多巴胺受體結(jié)合， 選擇性地作用于大腦中腦皮質(zhì)與大腦邊緣， 有助于緩解患者的精神行為癥狀[8]。奧氮平治療伴有精神行為障礙的AD患者的療效確切， 對(duì)改善神經(jīng)功能具有重要意義， 且該藥口服吸收良好， 食物對(duì)其吸收速率無(wú)顯著影響[9]。有研究顯示[10]， 伴有精神行為癥狀的AD患者應(yīng)用非典型抗精神病藥物治療療效較好。利培酮與奧氮平均為一線非典型抗精神病藥物， 二者結(jié)合的受體不同， 療效及不良反應(yīng)發(fā)生各不相同。

本研究結(jié)果顯示， 觀察組治療總有效率為96.23%， 高于對(duì)照組的83.02%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog評(píng)分均低于治療前， 且觀察組低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示多奈哌齊聯(lián)合奧氮平可顯著改善AD患者認(rèn)知和精神行為癥狀。AD的發(fā)病和進(jìn)展與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的減少有關(guān)， 中樞膽堿能系統(tǒng)與人體記憶、學(xué)習(xí)等功能存在密切關(guān)聯(lián)， 而中樞乙酰膽堿水平明顯下降可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)記憶力衰退、妄想、躁動(dòng)等精神行為障礙的癥狀[11]。多奈哌齊為中樞性膽堿酯酶抑制劑， 為目前治療AD的一線藥物[12]， 但目前多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療伴精神行為癥狀的AD患者的臨床研究國(guó)內(nèi)外較少， 因此本課題具有一定的創(chuàng)新性。

本研究結(jié)果顯示， 治療后， 觀察組TC、TG、FPG水平高于治療前及對(duì)照組治療后， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組TC、TG、FPG水平與治療前比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組椎體外系反應(yīng)、失眠發(fā)生率分別為1.89%、0， 低于對(duì)照組的15.09%、11.32%;總體不良反應(yīng)發(fā)生率15.09%低于對(duì)照組的37.74%， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示奧氮平可能對(duì)患者血糖及血脂存在一定影響， 而椎體外系反應(yīng)等副作用較少。利培酮經(jīng)口服可被人體完全吸收， 而老年患者由于生理機(jī)能退化， 利培酮在體內(nèi)清除緩慢， 長(zhǎng)期應(yīng)用易發(fā)生毒性及不良反應(yīng)[13]。薛曉靜等[14]的研究提示， 奧氮平主要作用于大腦邊緣葉及中腦皮質(zhì)， 黑質(zhì)紋狀體通路較少受到影響， 因此采用奧氮平較少出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)， 且奧氮平主要經(jīng)肝臟代謝， 不經(jīng)血腦屏障， 故中樞不良反應(yīng)較少。馮春燕[15]的研究顯示， 長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用奧氮平， 患者可出現(xiàn)血糖及血脂代謝紊亂， 導(dǎo)致糖尿病、心血管疾病等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加， 這也與本研究結(jié)果相符。多奈哌齊聯(lián)合奧氮平對(duì)中樞神經(jīng)影響較小， 椎體外系反應(yīng)、失眠等不良反應(yīng)較少， 安全性較好， 是治療伴有精神行為癥狀的AD患者的推薦治療方案， 但用藥期間需加強(qiáng)患者血壓、血脂和血糖的監(jiān)測(cè)， 必要時(shí)采取相應(yīng)干預(yù)措施， 預(yù)防糖尿病、高血壓等的發(fā)生。

綜上所述， 多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療伴精神行為癥狀的阿爾茨海默病的療效確切， 且藥物不良反應(yīng)較少， 對(duì)臨床有一定的借鑒和推廣價(jià)值。

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[收稿日期：2020-07-03]