潘菲 林進 陳偉錢

替比夫定是一種人工合成的胸腺嘧啶核苷類似物，該藥自上市后被廣泛使用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療。隨著應(yīng)用的增多，不良反應(yīng)也隨之增加。替比夫定引起肌酸激酶（CK）升高、肌病、周圍神經(jīng)病變臨床多見，但乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）、橫紋肌溶解（rhabdomyolysis，RM）臨床罕見[1]。現(xiàn)報道浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科隨訪觀察1例替比夫定相關(guān)性肌病合并高乳酸血癥患者，分享臨床診治經(jīng)驗。

患者男，33歲。因“肌肉酸痛2個月，腰以下肌無力5 d”于2016年10月7日至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診入院?；颊?個月前運動后出現(xiàn)全身肌肉酸痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血液檢查提示肌酶升高：CK 2 547 U/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）21 U/L、ALT 43 U/L、AST 90 U/L、乳酸脫氫酶（LDH）444 U/L，予護肝、堿化尿液等治療后肌痛無好轉(zhuǎn)，乏力感增加。5 d前患者出現(xiàn)腰部以下肌無力，不能自行起坐及行走，血液檢查提示：CK 1 094 U/L、CK-MB 17 U/L，血氣分析：pH 7.36、乳酸 12.0 mmol/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷考慮“多發(fā)性肌炎”，予“甲潑尼龍針靜脈滴注40 mg/d”抗炎治療2 d，護肝降酶等處理后，患者肌酶明顯下降：CK 181 U/L，CK-MB 10 U/L，但雙下肢無力仍明顯?；颊呒韧幸腋尾∈?年余，服用恩替卡韋抗病毒，2016年2月因生育要求改為“替比夫定600 mg/d”治療。本次入院查體：雙上肢肌力5級，肌張力正常；下肢近端和遠端肌群包括雙側(cè)股四頭肌、大腿內(nèi)側(cè)肌群、小腿肌群的伸肌和屈肌肌力4級；雙下肢肌張力減低；共濟運動和感覺系統(tǒng)檢查無明顯異常；雙膝及跟腱反射消失；雙下肢病理征未引出，腦膜刺激征呈陰性。入院血液檢查：CK 171 U/L、CK-MB 31 U/L、LDH 398 U/L、乙肝核心抗體陽性、乙肝e抗原陽性、乙肝表面抗原陽性、乙肝病毒DNA 7.08×103IU/ml、肌炎抗體16項無異常、線粒體肌病相關(guān)基因陰性。血氣分析：pH 7.39、乳酸14.1 mmol/L。誘發(fā)電位/肌電圖檢查示：右三角肌及胸鎖乳突肌肌電圖呈輕度異常，肌源性損害不除外；雙腓神經(jīng)遠端運動傳導(dǎo)異常，除外根或前角損害。雙側(cè)大腿MRI檢查示：雙側(cè)大腿和臀部諸肌肉信號欠均勻，T2WI內(nèi)見多發(fā)云絮樣、毛玻璃狀高信號灶，邊界欠清；肌肉普遍萎縮，部分肌間隙內(nèi)見少許短T1長T2信號影；考慮炎性肌病，見圖1。左臂肌肉MRI檢查示：左側(cè)臂部和左側(cè)胸壁肌肉信號欠均勻，內(nèi)見多發(fā)毛玻璃狀高信號灶，邊界欠清；肌肉輕度萎縮，肌間隙模糊（T2WI）；考慮炎性肌病，見圖2。左膝MRI檢查示：左膝關(guān)節(jié)周圍肌群高信號，考慮肌炎。右側(cè)股四頭肌病理檢查示：大部分橫紋肌纖維清楚，部分橫紋肌纖維肌漿溶解，橫紋不清，肌核增多，少量肌纖維萎縮，肌間可見脂肪細胞及個別淋巴漿細胞，未見血管炎及肉芽腫性炎改變，考慮肌病可能，見圖3。結(jié)合患者服用替比夫定病史，入院診斷“替比夫定相關(guān)性肌病，高乳酸血癥”，改恩替卡韋抗病毒，維生素 C、ATP、輔酶 Q10、水化等治療，患者血乳酸下降至2.3 mmol/L、CK 200 U/L、CKMB 37 U/L、LDH 313 U/L，3周后肌無力癥狀好轉(zhuǎn)，雙下肢肌力5級，病情平穩(wěn)，予以出院，隨訪至2019年8月，患者病情均平穩(wěn)。討論 替比夫定相關(guān)性肌病是指替比夫定使用后出現(xiàn)不同程度的CK升高伴肌肉疼痛、肌力下降、運動障礙等臨床綜合征，通常發(fā)生在治療后1年左右，其中發(fā)生于18～30歲男性較多見，可能與其肌肉含量高、體力活動較多、CK一過性升高有關(guān)，個別患者可能進展為RM，死亡率高達8%～10%[2-3]。替比夫定相關(guān)肌病發(fā)病機制尚不明確，可能與線粒體中毒、細胞代謝障礙有關(guān)[4]。目前尚無該疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有文獻提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）持續(xù)服用替比夫定治療劑量（600 mg/d）數(shù)月至數(shù)年；（2）臨床表現(xiàn)以肢體無力為主，可伴有肌肉酸痛、惡心、嘔吐、肢體麻木等；（3）肌肉活檢見線粒體功能受損，可伴有肌纖維的萎縮、壞死、新生；（4）撤藥后患者無力癥狀可在6個月內(nèi)得到一定程度恢復(fù)；（5）排除其他肌病。替比夫定相關(guān)性肌病與周圍神經(jīng)病的鑒別要點在于，后者多無CK升高，但有神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常。本例患者有明確的替比夫定用藥史，癥狀以肌無力、運動障礙為主，CK明顯升高，肌電圖提示肌源性改變，同時排除其他肌病，停用替比夫定后患者病情恢復(fù)，故替比夫定相關(guān)性肌病診斷明確。

圖1 雙側(cè)大腿MRI所見[雙側(cè)大腿（a）和臀部（b）肌群信號異常，伴肌萎縮及脂肪浸潤]

圖2 左臂肌肉MRI檢查所見（左側(cè)臂部及左側(cè)胸壁肌群信號異常）

圖3 肌活檢病理檢查所見（部分橫紋肌纖維肌漿溶解，橫紋不清，肌核增多，少量肌纖維萎縮，肌間可見脂肪細胞及個別淋巴漿細胞；HE染色，×40）

LA是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒罕見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，而替比夫定導(dǎo)致LA只有極少數(shù)病例報道，其發(fā)病機制可能是核苷酸類似物的結(jié)構(gòu)與天然核苷類似，可以抑制人線粒體聚合酶，導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而引起線粒體毒性[5-10]。LA通常有前驅(qū)癥狀，如：乏力、不明原因肌痛、呼吸困難、上腹痛、惡心、嘔吐、心悸、頭暈等，其中大部分患者可以通過停藥、水化、堿化尿液或血液凈化治療等方式糾正[11]。病情嚴(yán)重者可致肝腎功能衰竭、凝血功能障礙、心律失常甚至死亡，故早期發(fā)現(xiàn)，動態(tài)監(jiān)測乳酸及血液酸堿度尤為重要。本例患者首診時血乳酸值高于正常上限，但pH值在正常范圍內(nèi)，考慮替比夫定引起的高乳酸血癥，予水化等對癥治療后得以糾正。

替比夫定相關(guān)肌病、高乳酸血癥和神經(jīng)病變與線粒體形態(tài)功能異常密切相關(guān)，故應(yīng)進一步研究替比夫定的線粒體毒性反應(yīng)，從而避免藥物的不良損害[12]。由于替比夫定容易造成CK升高、肌病、LA、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)，故建議臨床上使用替比夫定治療乙肝的過程中應(yīng)定期對患者的肌酶和乳酸等進行監(jiān)測。當(dāng)患者有乏力、肌力下降，CK升高等情況，應(yīng)盡早診斷，停用替比夫定，換用其他核苷酸類似物，以及加強對癥支持治療，以免延誤病情。