程韻霏 關(guān) 巍

遼寧省丹東市中醫(yī)院藥劑科，遼寧丹東 118000

癲癇是一種由多病因引起的慢性反復(fù)發(fā)作性神經(jīng)癥狀，長期合理服用抗癲癇藥物可以消除或者減輕癲癇發(fā)作頻率，到目前為止口服抗癲癇藥物是治療癲癇的首選方法。傳統(tǒng)抗癲癇藥如卡馬西平等，在臨床上應(yīng)用比較廣泛[1]，為癲癇患者的治療作出了重要貢獻(xiàn)[2]。新型抗癲癇藥物如奧卡西平等在療效和不良反應(yīng)上的優(yōu)勢也引起人們的廣泛關(guān)注。卡馬西平（Carbamazepine）主要用于其他藥物無法控制的癲癇大發(fā)作以及復(fù)雜的部分性發(fā)作，其主要不良反應(yīng)為肝毒性，造成肝細(xì)胞損傷[3]表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、堿性磷酸酶升高、膽汁淤積性肝炎，多發(fā)生在用藥初期。奧卡西平（Oxcarbazepine）主要用于治療原發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作，是卡馬西平的衍生物，其不良反應(yīng)相較于卡馬西平明顯降低[4]。經(jīng)研究調(diào)取2007～2011年服用奧馬西平的主要不良反應(yīng)，累積器官位居前3 位的分別為皮膚及其附件損害（33.9%）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（15.3%）和代謝和營養(yǎng)障礙（11.9%）[5]。奧卡西平對(duì)于肝細(xì)胞的損傷的報(bào)道非常少見，且大多數(shù)預(yù)后良好。我國報(bào)道的抗癲癇藥物的不良反應(yīng)中肝損傷占比率很高[6]，本研究通過回顧分析對(duì)卡馬西平與奧卡西平在肝損傷方面的不良反應(yīng)進(jìn)行比較，以期為臨床肝病患者的抗癲癇治療提供一定的參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月～2017年1月我院診治的92 例癲癇患者的臨床資料，按照治療方案的不同將其分為研究組（奧卡西平）和參照組（卡馬西平），每組各46 例。研究組中，男27 例，女19 例；年齡10～69歲，平均（48.2±2.28）歲。參照組中，男23 例，女23 例；年齡14～65 歲，平均（47.5±2.32）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者確診為癲癇疾病，均服用了奧卡西平或者卡馬西平進(jìn)行治療； ②患者規(guī)律服藥4 周以上；③所有患者均沒有基礎(chǔ)性肝功能損害、無其他遺傳代謝疾病，無重要器官器質(zhì)性變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能不全者；②合并其他肝功能損傷者；③服用其他影響肝功能藥物者。所有患者及家屬對(duì)本研究內(nèi)容知情。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

研究組患者給予奧卡西平片（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：20151012）口服治療，初始劑量為600 mg bid，維持劑量為1200 mg bid。參照組患者給予卡馬西平（北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：150601）口服治療，初始劑量為150 mg bid，維持劑量為400 mg bid。兩組患者藥物治療均持續(xù)服用達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。采集血液，分離血清，取0.5 ml 血清檢測血生化指標(biāo)，采用日立7170 生化分析儀測定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

本研究分析兩組患者規(guī)律服用藥物4 周后的生化指標(biāo)ALT 及臨床肝損傷不良反應(yīng)，比較兩組患者肝損傷情況。ALT 正常值參考值為5～40 U/L，出現(xiàn)ALT 明顯升高則提示有肝損傷發(fā)生；臨床治療中出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力、發(fā)熱、乏力納差、淋巴結(jié)腫大、黃疸、皮膚黃染、右上腹壓痛等不良反應(yīng)表示患者出現(xiàn)了肝損傷癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究資料使用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后ALT 水平的比較

兩組患者治療前的ALT 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者治療后的ALT 水平低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者治療前后的ALT 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；參照組患者治療后的ALT 水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后ALT 水平的比較（U/L，±s）

表1 兩組患者治療前后ALT 水平的比較（U/L，±s）

研究組參照組t 值P 值46 46 23.28±2.57 20.31±7.58 2.03＞0.05 29.67±6.54 52.08±13.09 3.56＜0.05 1.54 3.27＞0.05＜0.05組別 例數(shù) 治療前 治療后 t 值 P 值

2.2 兩組臨床肝損傷不良反應(yīng)情況的比較

抗癲癇藥物肝損傷在ALT 升高基礎(chǔ)上還伴有多種臨床癥狀，研究組的主要臨床肝不良反應(yīng)總發(fā)生率（2.2%）低于參照組（15.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者發(fā)生臨床肝損傷不良反應(yīng)情況的比較[n（%）]

3 討論

綜合本研究內(nèi)容，在連續(xù)應(yīng)用卡馬西平和奧卡西平達(dá)到穩(wěn)態(tài)血液濃度后，應(yīng)用卡馬西平治療的參照組患者出現(xiàn)明顯的肝損傷現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為生化指標(biāo)ALT 升高，臨床出現(xiàn)肝損傷癥狀比例較大，而應(yīng)用奧卡西平治療的研究組患者ALT 在正常值范圍內(nèi)，臨床沒有出現(xiàn)明顯的肝損傷癥狀。ALT 升高是提示肝臟功能出現(xiàn)問題的一個(gè)重要指標(biāo)。在臨床常見的引起肝損傷因素中，各類肝炎和藥物都可以引起ALT 升高，ALT 主要存在于肝細(xì)胞漿內(nèi)，其胞內(nèi)濃度高于血清上千倍，少量的肝細(xì)胞壞死會(huì)導(dǎo)致血液中ALT 濃度改變明顯。所以ALT 對(duì)于診斷肝損傷有明顯的依據(jù)，當(dāng)其合并堿性磷酸酶升高能夠更加確切證實(shí)肝損傷的發(fā)生。ALT 作為判斷肝功能損傷最敏感的生化指標(biāo)并不具有特異性，很多原因都可以引起ALT 升高，如急性慢性肝炎、肝硬化、肝癌、肝膿腫、心肌梗死、心肌炎。因此，對(duì)于肝功能損傷的評(píng)定必須同時(shí)結(jié)合患者的臨床癥狀，而肝損傷主要臨床表現(xiàn)為ALT 升高，同時(shí)伴惡心、發(fā)熱、乏力、黃疸、上腹痛、右上腹壓痛、淋巴結(jié)腫大，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝衰竭。

奧卡西平為卡馬西平的酮類衍生物，抗驚厥活性可能會(huì)更好，藥物進(jìn)入體內(nèi)可被肝藥酶還原為活性較強(qiáng)的OH 衍化物，通過血腦屏障阻斷離子通道，降低敏感性[7]。有研究顯示，奧拉西平可有效降低谷氨酸的釋放，從而避免受微粒體細(xì)胞色素酶誘導(dǎo)的影響，奧馬西平由于自身特性與其他藥物的相互作用也非常少，肝損傷更少，其他不良反應(yīng)多為一過性且反應(yīng)較輕，如頭暈惡心、共濟(jì)失調(diào)，因此臨床應(yīng)用更穩(wěn)定[8]，用于治療成人癲癇依從性好，效果確切[9]。奧卡西平的有效性與卡馬西平極其相似，耐受性相較于卡馬西平更勝一籌。癲癇患者中大多數(shù)為兒童患者，因其生長發(fā)育的特殊性對(duì)藥物要求較成人更高，嚴(yán)重者則需要終身服藥；奧卡西平對(duì)兒童智力影響較小，多用于小兒癲癇患者的治療，所以近年來其在臨床中應(yīng)用逐漸上升，除此之外對(duì)于原發(fā)性強(qiáng)直性發(fā)作和部分性發(fā)作也有較好的療效，血藥濃度監(jiān)測對(duì)于抗癲癇藥的應(yīng)用尤為重要。如果缺乏合理的血藥濃度檢測，易造成藥物在體內(nèi)濃度不穩(wěn)定，毒性代謝產(chǎn)物蓄積等導(dǎo)致對(duì)肝臟等多臟器的不良反應(yīng)，造成不必要的機(jī)體損傷。密切觀察藥物的療效、了解藥物的毒副作用、更好地指導(dǎo)臨床用藥是癲癇治療的重要過程。對(duì)一些特殊用藥群體如基礎(chǔ)代謝率差的老年人，吸收比較迅速的兒童，血藥濃度監(jiān)測的作用更加明顯[10]，隨時(shí)調(diào)整用藥劑量，個(gè)體化用藥，可以達(dá)到最好的療效和最小的副作用。

卡馬西平引起的肝臟毒性原因有以下幾點(diǎn)。①代謝后的活性產(chǎn)物有肝毒性： 卡馬西平主要經(jīng)肝臟代謝，在肝藥酶的分解下藥物轉(zhuǎn)化為具有毒性的活性產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物也具有抗癲癇活性，但血藥濃度相對(duì)較低，其主要代謝產(chǎn)物10，11-環(huán)氧卡馬西平同樣具有肝毒性，會(huì)造成肝細(xì)胞損傷[11]。因此監(jiān)測血藥濃度時(shí)應(yīng)同時(shí)測定血液中卡馬西平和環(huán)氧卡馬西平濃度，以降低不良反應(yīng)發(fā)生[12]。②細(xì)胞色素的調(diào)節(jié)作用：細(xì)胞色素P450 是肝藥酶微粒體的主要組成成分，在藥物代謝中起起著關(guān)鍵作用，其代謝異常也是藥物性肝損傷發(fā)生的主要原因之一；其代謝產(chǎn)生的親電子物質(zhì)直接與細(xì)胞內(nèi)大分子如蛋白質(zhì)結(jié)合，破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死；可以通過與氧分子作用產(chǎn)生活性產(chǎn)物，在微量鐵鹽作用下生成活性的羥自由基，自由基與氧化DNA 引起細(xì)胞突變[13]；還可在匯管區(qū)或小葉內(nèi)看到非壞死性微粒性肉芽腫形成，伴或不伴有炎癥。③膽管細(xì)胞型膽汁淤積：產(chǎn)生的原因?yàn)槟懝艿难装Y損傷所導(dǎo)致，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤破壞小葉膽管及其分支，破壞肝內(nèi)外大膽管。在膽管受到破壞后，高濃度的毒性膽汁酸鹽不能正常排出膽道，這些膽鹽聚集在小葉間膽管和毛細(xì)管網(wǎng)中，從膽管中泄漏進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)則可以導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生損傷。膽汁淤積患者中還會(huì)有一部分同時(shí)伴有膽管損傷，目前臨床對(duì)于研究細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和闡明膽汁代謝機(jī)理研究不足，加強(qiáng)膽汁淤積性肝病的研究和觀察也是今后肝病臨床治療的重點(diǎn)[14]。

臨床中一些藥物的聯(lián)合使用也可增加卡馬西平的肝毒性，在應(yīng)用這些藥物時(shí)應(yīng)非常謹(jǐn)慎，卡馬西平可以誘導(dǎo)肝內(nèi)酶系統(tǒng)，使產(chǎn)生肝藥酶的增加，酶活性增強(qiáng)，加快藥物在體內(nèi)的代謝速度，當(dāng)其與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)會(huì)降低其他藥物的治療效果，也可使代謝產(chǎn)物蓄積毒性增加，如與同樣具有肝毒性的抗結(jié)核藥物異煙肼合用可加重肝毒性。大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類抗生素、非甾體抗炎藥物如對(duì)乙酰氨基酚、咪唑類抗真菌藥物均有明顯的肝毒性，這些藥物與卡馬西平聯(lián)用都需謹(jǐn)慎使用，以免引起藥物性肝炎，如癲癇患者長期聯(lián)用卡馬西平和苯妥英鈉可引起亞急性重癥肝炎致肝衰竭而死亡[15]。

抗癲癇藥物的肝損傷研究為今后的新藥研發(fā)提供了研究基礎(chǔ)，肝毒性是大多數(shù)新藥退出市場的最主要原因。因此肝臟毒性是重點(diǎn)需要考慮的因素，在臨床階段要進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母螕p傷監(jiān)測，其中血藥濃度監(jiān)測是肝損傷重要的監(jiān)控措施，密切觀察肝生化指標(biāo)結(jié)合臨床癥狀以便早期發(fā)現(xiàn)肝損傷并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。大部分藥源性肝損傷是可逆的，對(duì)于大多數(shù)癥狀較輕的肝損傷患者一般不需要停藥，可及時(shí)與患者溝通，減少停藥引起的疾病變化，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷癥狀，要及時(shí)停藥給予對(duì)癥治療。新型抗癲癇藥物正在逐步應(yīng)用于臨床治療，其在藥理作用和副作用上更優(yōu)于傳統(tǒng)抗癲癇藥物，例如新型抗癲癇藥物托吡酯片，除了鈣通道以外對(duì)其他機(jī)制均有明顯作用，也得到了臨床的廣泛應(yīng)用[16]，但需要引起重視的是托吡酯可引起癲癇患者認(rèn)知功能障礙，且多發(fā)生于治療前期，維持治療后藥物引起的認(rèn)知功能障礙具有可逆性[17]。

綜上所述，新型抗癲癇藥物奧卡西平肝損傷發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)藥物卡馬西平，肝臟毒性更低，值得臨床借鑒和應(yīng)用。