王建美，齊信王 ，葉永來(lái)

(麗水市中心醫(yī)院 1.放療科；2.特檢科，浙江 麗水 323000)

肺癌為臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率、死亡率居全世界癌癥首位[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示[2]，肺癌中84%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。對(duì)于早期肺癌，手術(shù)是主要的治療手段，但由于NSCLC臨床癥狀不明顯，相當(dāng)一部分患者在初次診斷時(shí)就已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。IIIB期肺癌生存期不超過(guò)12個(gè)月，即使早期患者在接受手術(shù)治療后，仍有一半左右患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)，老年患者的死亡率更高。故對(duì)IIIB期肺癌患者臨床多主張行放化療治療，DP方案為NSCLC常用化療方案[4]。長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)[5]，DP方案化療劑量較大，療效有限。同步推量調(diào)強(qiáng)放療為近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新的放射治療技術(shù)，是通過(guò)術(shù)中放置銀夾，以銀夾界定瘤床范圍，將該范圍作為靶區(qū)，實(shí)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)放療的同時(shí)完成瘤床的加量照射。本研究對(duì)比觀察DP方案聯(lián)合同步推量調(diào)強(qiáng)放療或常規(guī)放療治療NSCLC的臨床效果，并同時(shí)觀察安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2014年8月在我院治療的非小細(xì)胞肺癌患者152例，均符合非小細(xì)胞肺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，TNM分期均為ⅢB期，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各76例。對(duì)照組中男46例，女30例；年齡42～80歲，平均(60.85±8.17)歲；部位：左肺42例，右肺34例；病理類型：鱗癌34例，腺癌42例。觀察組中男42例，女34例；年齡45～80歲，平均(62.05±8.34)歲；部位：左肺40例，右肺36例；病理類型：鱗癌32例，腺癌44例。2組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 資料選取及脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷明確，有可測(cè)量的病灶；②預(yù)期壽命6個(gè)月以上；③一般情況尚可，可耐受放療、化療；④肺功能：FEV1>70%；⑤既往未接受過(guò)任何化療、放射治療；⑥TNM分期為ⅢB期；⑦患者對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①可手術(shù)切除的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌；②既往有其他部位惡性腫瘤病史；③一般情況較差，無(wú)法耐受放療、化療；④存在嚴(yán)重感染、不可控的糖尿病、心肌梗死等其他嚴(yán)重疾病；⑤存在EGFR或ALK突變。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①失訪；②發(fā)生嚴(yán)重不良事件，無(wú)法繼續(xù)參與研究；③因患者原因，主動(dòng)撤回知情同意書。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者接受常規(guī)放療聯(lián)合化療治療。化療方案為多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：11040112，規(guī)格：20 mg/支)+順鉑(山東齊魯制藥有限公司，批號(hào)：0006029，規(guī)格：20 mg/支)。第1天，多西他賽37.5 mg/m2，靜脈滴注。第1～3 天，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注。在放療治療開始時(shí)同步進(jìn)行化療，每周1次，共治療3周。放療劑量每次2 Gy，每周5次，共3周，總劑量為30 Gy。X線模擬機(jī)下定位，照射范圍：原發(fā)病灶、同側(cè)肺門、縱膈，有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者加照鎖骨上野。

觀察組患者接受多西他賽化療聯(lián)合同步推量調(diào)強(qiáng)放療治療?；煼桨竿瑢?duì)照組。同步推量調(diào)強(qiáng)放療處方劑量：95%計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，1.8～2.0 Gy/次，治療30次，總計(jì)54～60 Gy。95%計(jì)劃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)(PGTVnd)2.0～2.3 Gy/次，治療30次，共計(jì)60～69 Gy。95%計(jì)劃腫瘤靶區(qū)(PGTV)2.1～2.5 Gy/次，治療30次，共計(jì)63～75 Gy。以體膜固定方式，行平掃CT、增強(qiáng)CT，確定原發(fā)灶呼吸移動(dòng)度，增強(qiáng)CT定位圖像為基礎(chǔ)勾畫靶區(qū)，同時(shí)勾畫食管、心臟、脊髓、正常肺組織等危及器官，層厚5 mm。以累及野方式照射，CTV包括GTV外放6～8 mm，加GTVnd外放5 mm。PGTV為GTV的基礎(chǔ)上左、右、前、后各外放6 mm，向上、下外放8～10 mm。PGTVnd在GTVnd外放5 mm，PTV在CTV外放5 mm。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療效果 療效評(píng)價(jià)[6]分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)4種狀態(tài)，所有病灶完全消失為CR；影像資料測(cè)得所有目標(biāo)病灶總大小縮小≥30%為PR；影像資料測(cè)得所有病灶所有目標(biāo)病灶總大小總和增加>20%，出現(xiàn)新病灶或最小徑的絕對(duì)數(shù)值增大5 mm為PD；影像資料測(cè)得所有病灶長(zhǎng)徑總和縮小，但未達(dá)PR或增加未達(dá)PD標(biāo)準(zhǔn)為SD?？陀^緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 隨訪生存情況 隨訪1～5年，比較2組5年生存率及無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間。

1.4.3 毒副反應(yīng)情況 觀察患者治療及隨防期間骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性食管炎、放射性心包炎、放射性肺炎等不良反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重程度。

1.4.4 肺癌腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前、治療完成后，取患者靜脈血3 mL，離心分離血清，采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤相關(guān)抗原細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)、腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料以中位數(shù)、四分位數(shù)描述，生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效及毒副反應(yīng) 治療后，雖然觀察組與對(duì)照組客觀緩解率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但觀察組疾病控制率(94.74%)明顯高于對(duì)照組(73.68%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。治療期間，2組患者消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、骨髓抑制(白細(xì)胞下降、血小板下降)、放射性食管炎、放射性心包炎、放射性肺炎發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 臨床治療效果比較[n(%)]

2.2 隨防生存情況 2組患者均隨訪1～5年，觀察組隨訪期間脫落2例，對(duì)照組隨訪期間脫落3例。觀察組隨訪5年生存率為51.35%(38/74)，對(duì)照組隨訪5年生存率為32.88%(24/73)。觀察組無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)為46.824月，對(duì)照組為25.998月，觀察組隨訪5年總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2、圖1。

圖1 患者生存曲線

表2 生存表的均值與中位數(shù)

2.3 肺癌腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，2組患者的血清Cyfra21-1、SCC、TSGF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清Cyfra21-1、SCC、TSGF水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組患者肺癌腫瘤標(biāo)志物水平比較

3 討論

不適合手術(shù)切除治療的晚期NSCLC患者，臨床多采用放療或放化療結(jié)合治療，但生存率仍較低[7]。有數(shù)據(jù)表明[8]，NSCLC患者經(jīng)常規(guī)放療后，臨床控制率為50%～70%，腫瘤區(qū)域局部放療劑量不足可能為常規(guī)放療失敗的主要原因[9]。目前臨床普遍采用的放療方法為常規(guī)分割照射60 Gy，或稍高劑量[10]，但療效不甚滿意，中位生存時(shí)間約8～10個(gè)月，晚期肺癌的5年生存率在5%～10%左右。Schild等[11]的報(bào)道顯示，NSCLC患者放療存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，提高放射劑量可直接提高腫瘤的局部控制率。因此，提高局部控制率及長(zhǎng)期生存率，需增加放療劑量。

為提高NSCLC的臨床控制率，縮短治療時(shí)間，近年來(lái)涌現(xiàn)出諸多新的放療方法，包括：加速超分割、連續(xù)加速超分割、后程加速超分割等[12-13]。Schaarschmidt等[14]的報(bào)道中，將563例患者分為常規(guī)分割組、連續(xù)加速超分割組，結(jié)果顯示加速超分割組2年生存率、局部控制率明顯提高，但加速超分割組顯示出更高的食管炎發(fā)生率。此外，每日3次放療對(duì)患者或治療單位均極為不便，也使擺位誤差增加，不利于在臨床中推廣應(yīng)用。同步推量調(diào)強(qiáng)放療為特殊的放療分割方式，在多種腫瘤的放療中得到廣泛應(yīng)用。通過(guò)在每次放療中同時(shí)給予不同靶區(qū)不同的分割劑量，以達(dá)到縮短治療時(shí)間，保護(hù)正常組織，提高腫瘤局部劑量的目的。Swanick等[15]的研究中，從放射生物學(xué)角度推斷出同步推量調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可縮短總治療時(shí)間，在不增加正常組織放射毒性的前提下，提高腫瘤控制率及生存率。本研究中，觀察組疾病控制率達(dá)94.74%，高于對(duì)照組(73.68%)，說(shuō)明提高放射治療劑量，可提高腫瘤局部控制率，這與多數(shù)學(xué)者的研究結(jié)論一致[16]。隨著放療劑量的增加，患者5年生存率、無(wú)進(jìn)展中位生存期均明顯改善，可能是總劑量增加的同時(shí)，注意控制治療時(shí)間不變，從而迅速抑制腫瘤增殖，表現(xiàn)出明顯的放射劑量增加效益，改善患者預(yù)后。

劑量擴(kuò)增可在一個(gè)治療計(jì)劃中完成，并滿足心、肺、食管、脊髓等正常器官的劑量限制。觀察組隨著放射劑量的增加，患者消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、骨髓抑制(白細(xì)胞下降、血小板下降)、放射性食管炎、放射性心包炎、放射性肺炎等不良反應(yīng)發(fā)生率均稍有提高，但與對(duì)照組并無(wú)顯著差異。食管放射性損傷主要表現(xiàn)為黏膜炎癥反應(yīng)，患者有吞咽困難、疼痛等表現(xiàn)。由于胸部放療可照射到心臟，引發(fā)放射性心臟損傷，患者心電圖異常表現(xiàn)為缺血性ST-T改變。在放射治療過(guò)程中，尤其注意對(duì)存在心臟疾病患者降低心臟照射劑量，以減少不良反應(yīng)?？偠灾?，同步推量調(diào)強(qiáng)放療的正常組織受量在要求范圍內(nèi)，可獲得更好的腫瘤劑量，對(duì)肺、食管、心臟等器官的影響較小。

在肺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，惡變的氣道上皮細(xì)胞可異常產(chǎn)生多種分子，釋放入血液循環(huán)。通過(guò)檢測(cè)血液中相應(yīng)標(biāo)志分子可評(píng)估肺癌的惡性程度，評(píng)價(jià)治療效果。目前臨床常用的腫瘤標(biāo)志物有瘤相關(guān)抗原細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)、腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)等[17]。Cyfra21-1為分布于細(xì)胞胞漿內(nèi)的酸性蛋白，在細(xì)胞癌變過(guò)程中，多種蛋白酶的表達(dá)升高、活性增強(qiáng)，使位于胞內(nèi)的Cyfra21-1脫落進(jìn)入細(xì)胞外。SCC為鱗狀上皮細(xì)胞癌變過(guò)程中顯著升高的一類蛋白質(zhì)，與細(xì)胞惡性程度密切相關(guān)。TSGF為與細(xì)胞癌變有關(guān)的糖類物質(zhì)的總稱，可通過(guò)多種信號(hào)途徑，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。本研究中，觀察組治療后血清上述標(biāo)志物水平均顯著下降，下降程度優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明觀察組治療方案可更有效殺滅癌細(xì)胞，提高治療效果。

綜上所述，DP方案聯(lián)合同步推量調(diào)強(qiáng)放療可提高非小細(xì)胞肺癌疾病控制率，提高5年生存率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，效果優(yōu)于DP方案聯(lián)合常規(guī)放療。